Rutinib5芦可替尼/鲁索替尼（Ruxolitinib）耀品国际DIL

Rutinib5芦可替尼/鲁索替尼（Ruxolitinib）耀品国际DIL使用说明书

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用药管理

口服管理

• 带或不带食物
• 如果错过剂量，患者不需要额外的剂量，而是服用下一个常用的处方剂量
• 当因血小板减少症以外的原因而停药时，请考虑逐渐减少剂量（例如每周减少5 mg q12hr）

NG管给药

• 如果不能摄取片剂，可以通过鼻胃管给药

  • 将1片在40mL水中悬浮，搅拌约10分钟
  • 在使用合适的注射器将片剂分散成悬浮液后6小时内施用
  • 用75 mL水冲洗NG管
  • 尚未评估对通过NG管给药期间芦可替尼（Ruxolitinib）暴露的影响

存储

• 片剂：在室温下保存20-25°C（68-77°F）; 短途旅行15-30°C（59-86°F）
• NG管中的悬浮液：在室温20-25°C（68-77°F）下储存最多6小时

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成人

剂型

片剂

• 5毫克/10毫克/15毫克/20毫克/25毫克

骨髓纤维化

激酶抑制剂适用于治疗中度或高危骨髓纤维化（MF）患者，包括原发性MF，红细胞增多症后MF和原发性血小板增多症MF

初始剂量

• 血小板计数> 200 x10 ^ 9 / L：20 mg PO BID
• 血小板计数100-200×10 ^ 9 / L：15mg PO BID
• 血小板计数50至<100×10 ^ 9 / L：5mg PO BID

对于血小板计数≥100×10 ^ 9 / L的患者开始治疗的反应不足

• 如果反应不充分且血小板计数和ANC足够，则剂量可以以5 mg BID增量增加; 不超过25毫克PO BID
• 在治疗的前4周内不要增加剂量，并且不要超过q2Weeks

• 考虑满足以下所有条件的患者的剂量增加：

  • 通过CT或MRI测量，在可触及的脾脏长度50％或脾脏体积减少35％时未能从治疗前基线减少
  • 血小板计数> 125 x10 ^ 9 / L，4周，从不<100 x10 ^ 9 / L.
  • ANC水平> 0.75 x10 ^ 9 / L.
  • 5 mg BID的长期维持没有显示出反应并限制此剂量的持续使用对于其益处大于潜在风险的患者
  • 如果在治疗6个月后没有脾脏大小减少或症状改善，则停止

对于血小板计数为50×10 ^ 9 / L至<100×10 ^ 9 / L的患者开始治疗的反应不足

• 如果反应不充分且血小板计数和ANC足够，剂量可以增加5 mg qDay至最高10 mg BID
• 在治疗的前4周内不要增加剂量，并且不要超过q2Weeks

• 考虑满足以下所有条件的患者的剂量增加：

  • 血小板计数至少保持在40 x 10 ^ 9 / L.
  • 血小板计数在之前的4周内没有下降> 20％
  • ANC> 1 x 10 ^ 9 / L.
  • 在之前的4周内没有剂量减少或中断不良事件或血液学毒性
• 继续治疗> 6个月应限于其益处大于潜在风险的患者
• 如果治疗6个月后没有脾脏大小减少或症状改善，则停止治疗

真性红细胞增多症

适用于对羟基脲反应不足或不耐受的患者的真性红细胞增多症

初始：10毫克PO BID

增加剂量以应对不足

• 如果反应不充分且血小板，血红蛋白和中性粒细胞计数足够，剂量可以以5 mg BID增量增加至最大25 mg BID
• 在治疗的前4周内不应增加剂量，并且不应超过q2Week

• 考虑满足以下所有标准的患者的剂量增加：

  • 效果不足，如下所示≥1：持续需要静脉切开术，WBC> ULN，血小板计数> ULN，可触及的脾脏从基线减少<25％
  • 血小板计数≥140×10^ 9 / L.
  • 血红蛋白≥2g/ dL
  • ANC≥1.5×10 ^ 9 / L.

急性移植物抗宿主病

适用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）

初始剂量：5毫克PO BID; 如果ANC和血小板计数与基线相比没有降低≥50％，可在至少3天后增加至10 mg BID

对于已停用治疗剂量皮质类固醇的反应患者，在6个月后考虑逐渐减量

逐渐减量

• 锥度为1剂量~q8周（例如，10 mg BID至5 mg BID至5 mg qDay）
• 无法耐受5 mg qDay的患者：中断治疗直至临床和/或实验室参数恢复
• 如果在锥形期间或之后复发急性GVHD体征或症状，请考虑再次治疗

剂量调整（MF）

出血剂量改变（无论血小板计数如何）

• 中断治疗直至出血消退; 如果出血的潜在原因已经消退，或者如果潜在的出血原因持续存在，则考虑在先前剂量下恢复

血小板计数≥100×10 ^ 9 / L的患者开始治疗中断

• 血小板计数<50×10 ^ 9 / L或ANC <0.5×10 ^ 9 / L的中断治疗
• 血小板计数恢复> 50×10 ^ 9 / L，ANC> 0.75×10 ^ 9 / L后，重新开始给药

• 中断后重启剂量如下

  • 在中断时重新开始剂量至少低于剂量5 mg BID; 下列最大剂量
  • 血小板计数≥125×10^ 9 / L：20 mg BID
  • 血小板计数100至<125×10 ^ 9 / L：15mg BID
  • 血小板计数75至<100×10 ^ 9 / L：10mg BID至少2周; 如果稳定，可增加到15毫克BID
  • 血小板计数50至<75×10 ^ 9 / L：5mg BID至少2周; 如果稳定，可增加到10毫克BID
  • 血小板计数<50 x10 ^ 9 / L：继续保持剂量
  • ANC恢复至≥0.75X10 ^ 9 / L后，在治疗中断前一周内以最大剂量5 mg qDay或5 mg BID的较高值重新开始。

• 血小板减少症的剂量修改

  • 血小板计数100至<125 x10 ^ 9 / L：如果服用25 mg BID，则降至20 mg BID; 如果服用20毫克BID，降低至15毫克BID; 如果服用较低剂量，不要改变剂量
  • 血小板计数75至<100×10 ^ 9 / L：10mg BID; 服用5毫克BID时不要改变剂量
  • 血小板计数50至<75×10 ^ 9 / L：5mg BID
  • 血小板计数<50 x10 ^ 9 / L：保持剂量
  • 5 mg BID剂量的长期维持没有显示出反应，并且此剂量的持续使用应仅限于其益处大于潜在风险的患者

开始治疗的患者的治疗中断，血小板计数为50至<75×10 ^ 9 / L.

• 血小板计数<25×10 ^ 9 / L或ANC小于0.5×10 ^ 9 / L的中断治疗
• 血小板计数恢复> 35 X 10 ^ 9 / L且ANC> 0.75 X 10 ^ 9 / L后，可重新开始给药
• 在治疗中断前一周内，以低于最大剂量的5 mg qDay或5 mg BID重新启动

• 血小板减少症的剂量修改

  • 血小板计数<25 x 10 ^ 9 / L：中断剂量
  • 血小板计数为25 x 10 ^ 9 / L至<35 X 10 ^ 9 / L，血小板计数在前4周内<20％减少：剂量减少5 mg qDay; 对于5mg qDay的患者，维持当前剂量
  • 血小板计数为25 x 10 ^ 9 / L至<35 X 10 ^ 9 / L，前4周血小板计数降低≥20％：剂量减少5 mg BID; 对于5 mg BID的患者，将剂量减少至5 mg qDay; 对于5mg qDay的患者，维持当前剂量

肾功能不全

• 中度至重度（CrCl 15-59 mL / min）

  • 血小板计数> 150 x10 ^ 9 / L：无需调整剂量
  • 血小板计数100-150×10 ^ 9 / L：起始剂量为10mg BID
  • 血小板计数50至<100×10 ^ 9 / L：起始剂量为5mg qDay
  • 血小板计数<50 x10 ^ 9 / L：避免使用

• ESRD（CrCl <15 mL / min）

  • 透析和血小板计数100-200×10 ^ 9 / L：透析后一次15mg
  • 透析和血小板计数> 200 x10 ^ 9 / L：透析后一次20 mg
  • 不透析：避免使用

肝功能损害（严重程度）

• 血小板计数> 150 x10 ^ 9 / L：无需调整剂量
• 血小板计数100-150×10 ^ 9 / L：起始剂量为10mg BID
• 血小板计数50至<100×10 ^ 9 / L：起始剂量为5mg qDay
• 血小板计数<50 x10 ^ 9 / L：避免使用

与强CYP3A4抑制剂或氟康唑共同给药

• 与强CYP3A4抑制剂或氟康唑（≤200mg/天）共同给药时减少剂量
• 使用ruxolitinib避免氟康唑剂量> 200 mg /天
• 密切监测血细胞计数的毒性，并在必要时与伊曲康唑联合调整ruxolitinib剂量

• 基于血小板计数的骨髓纤维化患者的起始剂量

  • 血小板计数≥100×10 ^ 9 / L：10 mg BID
  • 血小板计数50至<100×10 ^ 9 / L：5mg BID
• 如果稳定在10毫克BID，减少50％（圆形到最接近的可用片剂强度）
• 如果稳定在5毫克BID，减少5毫克qDay
• 如果在5 mg qDay时稳定，避免使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑治疗或在强CYP3A4抑制剂或氟康唑使用期间中断ruxolitinib

与CYP3A4诱导剂共同给药

• 未建议调整剂量; 然而，根据安全性和有效性密切监测和滴定剂量

剂量调整（PV）

剂量减少

• Hgb≥12g/ dL，血小板计数≥100×10 ^ 9 / L：无需更改
• Hgb 10至<12 g / dL和血小板计数75至<100 x10 ^ 9 / L：考虑减少剂量，目的是避免贫血和血小板减少症的剂量中断
• Hgb 8至<10 g / dL OR血小板计数50至<75 x10 ^ 9 / L：减少剂量5 mg BID; 如果已经服用5毫克BID，则将剂量减少至5毫克qDay
• Hgb <8 g / dL OR血小板计数<50 x10 ^ 9 / L：中断剂量

治疗中断并重新开始给药

• hgb <8 g / dL，血小板计数<50 x10 ^ 9 / L或ANC <1 x10 ^ 9 / L的中断治疗
• 恢复到可接受的水平后，可以重新开始给药

• 对每个参数使用最严重的类别

  • Hgb <8 g / dL OR血小板计数<50 x10 ^ 9 / L OR ANC <1 x10 ^ 9 / L：继续保持剂量
  • Hgb 8至<10 g / dL或血小板计数50至<75 x10 ^ 9 / L OR ANC 1至<1.5 x10 ^ 9 / L：5 mg BID，或不超过5 mg BID小于导致的剂量剂量中断
  • Hgb 10至<12 g / dL OR血小板计数75至<100 x10 ^ 9 / L OR ANC 1.5至<2 x10 ^ 9 / L：10 mg BID或不超过5 mg BID小于导致剂量的剂量中断
  • Hgb≥12g/ dL OR血小板计数≥100×10 ^ 9 / L ORANC≥2×10^ 9 / L：15 mg BID或不超过5 mg BID小于导致剂量中断的剂量
  • 重新接种剂量：继续服用至少2周; 如果稳定，可增加剂量5毫克BID
  • 接受5 mg BID剂量和所需剂量中断的患者，一旦血红蛋白≥10g/ dL，血小板计数≥75×10 ^ 9 / L，ANC≥，则可在5 mg BID或5 mg qDay时重新开始，但不会更高1.5 x 10 ^ 9 / L.

肾功能不全

• 中度至重度（CrCl 15-59 mL / min），任何血小板计数：起始剂量为5 mg BID
• 透析时ESRD（CrCl <15mL / min）：透析后10mg一次
• ESRD（CrCl <15 mL / min）未进行透析：避免使用

肝功能损害

• 轻度，中度或重度（Child-Pugh A，B，C），任何血小板计数：起始剂量为5 mg BID

同时使用强效CYP3A4抑制剂

• 同时使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑剂量≤200mg的PV患者的剂量减少
• 使用ruxolitinib避免氟康唑剂量> 200 mg /天
• 密切监测血细胞计数的毒性，并在必要时与伊曲康唑联合调整ruxolitinib剂量

• PV患者的起始剂量

  • 稳定≥10毫克BID：减少剂量50％（四舍五入到最接近的片剂强度）
  • 5毫克BID稳定：qDay减少至5毫克
  • 稳定在5 mg PO qDay：避免与强CYP3A4抑制剂或氟康唑治疗共同给药或在强CYP3A4抑制剂或氟康唑使用期间中断ruxolitinib治疗

与CYP3A4诱导剂共同给药

• 未建议调整剂量; 然而，根据安全性和有效性密切监测和滴定剂量

剂量调整（急性GVHD）

锥度为1剂量水平（例如，10 mg BID至5 mg BID至5 mg qDay）

支持措施后临床上显着的血小板减少症：剂量减少1剂量; 当血小板恢复到先前的值时，重新开始剂量至先前的剂量水平

ANC <1×10 ^ 9 / L（剂量相关）：保持剂量最多14天; 恢复时恢复1剂量水平

总胆红素升高，无肝GVHD

• 总胆红素3-5x ULN：继续降低1剂量水平直至恢复
• 总胆红素> 5-10x ULN：保持剂量最多14天，直至胆红素≤1.5xULN; 恢复后以当前剂量恢复
• 总胆红素> 10x ULN：保持剂量最多14天，直至胆红素≤1.5xULN; 恢复时恢复1剂量水平

肝脏GVHD总胆红素升高

• 总胆红素> 3x ULN：继续降低1剂量水平直至恢复

肾功能不全

• 中度或重度（CrCl 15-59 mL / min）：将剂量减少至5 mg qDay
• 透析时ESRD（CrCl <15mL / min）：透析后5mg一次

肝功能损害

• 轻度，中度或重度（Child-Pugh A，B，C），任何血小板计数：无需调整剂量
• 阶段3或4 GvHD：更频繁地监测血细胞计数的毒性并考虑5mg qDay

同时使用强效CYP3A4抑制剂

• 同时使用强CYP3A4抑制剂或≥200mg氟康唑剂量的急性GvHD患者的剂量减少
• 使用ruxolitinib避免氟康唑剂量> 200 mg /天
• 与酮康唑共同给药：减少剂量5mg PO qDay
• 与其他CYP3A4抑制剂共同给药：无需调整剂量
• 密切监测血细胞计数的毒性，并在必要时与伊曲康唑联合调整ruxolitinib剂量

与CYP3A4诱导剂共同给药

• 未建议调整剂量; 然而，根据安全性和有效性密切监测和滴定剂量

剂量注意事项

在开始治疗前进行全血细胞计数（CBC）和血小板计数，q2-4周，直到剂量稳定，然后按临床指示

孤儿药指定：胰腺癌

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儿科

剂型

片剂

• 5毫克/10毫克/15毫克/20毫克/25毫克

急性移植物抗宿主病

适用于治疗成人和儿童（≥12岁）的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）

<12岁：未建立安全性和有效性

≥12年

• 初始剂量：5毫克PO BID; 如果ANC和血小板计数与基线相比没有降低≥50％，可在至少3天后增加至10 mg BID
• 对于已停用治疗剂量的皮质类固醇的反应患者，在治疗6个月后考虑逐渐减量

• 逐渐减量

  • 锥度为1剂量~q8周（例如，10 mg BID至5 mg BID至5 mg qDay）
  • 无法耐受5 mg qDay的患者：中断治疗直至临床和/或实验室参数恢复
  • 如果在锥形期间或之后复发急性GVHD体征或症状，请考虑再次治疗

剂量调整（急性GVHD）

支持措施后临床上显着的血小板减少症：剂量减少1剂量; 当血小板恢复到先前的值时，重新开始剂量至先前的剂量水平

ANC <1×10 ^ 9 / L（剂量相关）：保持剂量最多14天; 恢复时恢复1剂量水平

总胆红素升高，无肝GVHD

• 总胆红素3-5x ULN：继续降低1剂量水平直至恢复
• 总胆红素> 5-10x ULN：保持剂量最多14天，直至胆红素≤1.5xULN; 恢复后以当前剂量恢复
• 总胆红素> 10x ULN：保持剂量最多14天，直至胆红素≤1.5xULN; 恢复时恢复1剂量水平

肝脏GVHD总胆红素升高

• 总胆红素> 3x ULN：继续降低1剂量水平直至恢复

肾功能不全

• 中度或重度（CrCl 15-59 mL / min）：将剂量减少至5 mg qDay
• 透析时ESRD（CrCl <15mL / min）：透析后5mg一次

肝功能损害

• 轻度，中度或重度（Child-Pugh A，B，C），任何血小板计数：无需调整剂量
• 阶段3或4 GvHD：更频繁地监测血细胞计数的毒性并考虑5mg qDay

同时使用强效CYP3A4抑制剂

• 同时使用强CYP3A4抑制剂或≥200mg氟康唑剂量的急性GvHD患者的剂量减少
• 使用ruxolitinib避免氟康唑剂量> 200 mg /天
• 与酮康唑共同给药：减少剂量5mg PO qDay
• 与其他CYP3A4抑制剂共同给药：无需调整剂量
• 密切监测血细胞计数的毒性，并在必要时与伊曲康唑联合调整ruxolitinib剂量

与CYP3A4诱导剂共同给药

• 未建议调整剂量; 然而，根据安全性和有效性密切监测和滴定剂量

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不良反应

> 10％（MF和PV）

• 贫血（96.1％）
• 血小板减少症（69.7％）
• ALT增加，1级（25.2％）
• 挫伤（23.2％）
• 中性粒细胞减少症（18.7％）
• 头晕（18.1％）
• AST升级，1级（17.1％）
• 胆固醇增加，1级（16.8％）
• 头痛（14.8％）

> 10％（GvHD）

• 贫血（75％）
• 血小板减少症（75％）
• 血小板减少症，3-4级（61％）
• 中性粒细胞减少症（58％）
• 感染（55％）
• 水肿（51％）
• 出血（49％）
• 贫血，3-4级（45％）
• 感染，3-4级（41％）
• 中性粒细胞减少症（40％）
• 升高的ALT / AST（48％）
• 疲劳（37％）
• 细菌感染（32％）
• 3-4级细菌感染（28％）
• 出血，3-4级（20％）
• 疲劳，3-4级（14％）
• 3-4级水肿（13％）
• 高甘油三酯血症（11％）

1-10％（MF和PV）

• 尿路感染（9％）
• 体重增加（7.1％）
• 肠胃气胀（5.2％）
• 带状疱疹（1.9％）
• ALT增加，2级（1.9％）
• ALT增加，3级（1.3％）

1-10％（GvHD）

• 升高的ALT / AST，3-4级（6-8％）
• 高甘油三酯血症，3-4级（1％）

<1％

• AST，2级增加（0.6％）
• 胆固醇增加，2级（0.6％）

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警告

禁忌 没有

注意事项

非黑色素瘤皮肤癌重新定位检测，包括基底细胞，鳞状细胞和Merkel细胞癌

血小板减少，贫血和中性粒细胞减少

• 在开始治疗前进行CBC并按临床指示进行监测，并根据需要调整剂量
• 治疗开始时血小板计数<200 x10 ^ 9 / L的患者在治疗期间更容易发生血小板减少症
• 血小板减少症通常是可逆的，通常通过减少剂量或暂时扣留剂量来控制（见成人剂量）; 如果临床表明，可以给予血小板输注
• 贫血可能需要输血; 也可以考虑剂量修改
• 中性粒细胞减少症（ANC <0.5×10 ^ 9 / L）通常是可逆的，并通过暂时停止给药来控制

感染

• 评估发生严重细菌，分枝杆菌，真菌和病毒感染的风险
• 在开始治疗之前应该已经解决了积极的严重感
• 据报道有结核病（TB）感染; 在开始之前，评估患者的结核病危险因素，并对那些风险较高的患者进行潜伏感染检测
• 仔细观察患者的感染迹象和症状，并立即开始适当的治疗
• 带状疱疹：告知患者带状疱疹的早期症状和体征，并建议尽早寻求治疗
• 进行性多灶性白质脑病（PML）：用ruxolitinib治疗骨髓纤维化; 如果怀疑，停止药物并评估
• 乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA滴度）增加，慢性HBV感染患者报告丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶有或没有相关升高; ruxolitinib对病毒复制的影响未知; 根据临床指南治疗和监测慢性HBV感染患者

剂量中断，剂量逐渐减少或停药的症状

• 停药/中断后，骨髓纤维化症状可能会恶化，并在1周后恢复到治疗前的水平
• 报告的其他不良反应包括发烧，呼吸窘迫，低血压，DIC或多器官衰竭
• 如果在停药或剂量逐渐减少后出现这些症状，请评估并治疗任何并发疾病并考虑重新开始使用ruxolitinib或增加剂量
• 指导患者在未咨询医生的情况下不要中断或停用ruxolitinib
• 当因血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因停止或中断治疗时，请考虑逐渐减少剂量而不是突然停药

高脂血症

• 治疗与脂质参数的增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯; 在治疗开始后约8-12周评估脂质参数; 根据高脂血症的临床指南进行监测

药物相互作用概述

• CYP3A4抑制剂

  • Ruxolitinib主要由CYP3A4代谢
  • 强CYP3A4抑制剂分别使ruxolitinib Cmax和AUC增加33％和91％
  • 与强CYP3A4抑制剂（例如但不限于boceprevir，克拉霉素，conivaptan，葡萄柚汁，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，奈法唑酮，奈非那韦，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦，telaprevir，泰利霉素，伏立康唑共同给药时推荐的剂量调整）

• CYP3A4诱导剂

  • 与强CYP3A4诱导剂共同给药可降低ruxolitinib暴露