肾细胞癌新药Welireg (belzutifan) 片剂FDA获批

 (FDA) 已批准 Welireg，一种口服缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 抑制剂，用于治疗需要治疗相关肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤的 von Hippel-Lindau (VHL) 病成年患者，或胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)，不需要立即手术。Welireg（40 毫克片剂）的推荐剂量为每天一次 120 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。该批准基于开放标签研究 004 试验（N = 61）的结果，其中主要疗效终点是 VHL 相关 RCC 患者的总体反应率（ORR）。

 

Welireg 是第一个在美国获批的 HIF-2α 抑制剂疗法 作为 HIF-2α 的抑制剂，Welireg 降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的 HIF-2α 靶基因的转录和表达。

 

Welireg 标签包含一个黑框警告，即在怀孕期间接触 Welireg 会导致胚胎-胎儿伤害。在开始使用 Welireg 之前验证怀孕状态。告知患者这些风险和有效非激素避孕的必要性。Welireg 可使某些激素避孕药无效。Welireg 可导致严重的贫血，可能需要输血。在开始 Welireg 之前和整个治疗期间定期监测贫血。Welireg 可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院治疗。在开始使用 Welireg 治疗之前和整个治疗过程中定期监测氧饱和度。有关更多信息，请参阅下面的“选定的安全信息”。

 

 

“VHL 疾病是一种罕见而严重的疾病。直到今天，还没有获得批准的全身疗法来帮助治疗被诊断患有某些类型的 VHL 相关肿瘤的患者，”研究 004 的首席研究员兼癌症医学部泌尿生殖肿瘤学系教授 Eric Jonasch 博士说。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。“ Welireg 的批准基于显示三种不同类型 VHL 相关肿瘤的总体反应率的数据，通过为医生及其受该疾病影响的患者引入新选择，解决了这一重大未满足的需求。”

 

“Welireg 是首个也是唯一获批的针对某些类型 VHL 相关肿瘤患者的全身疗法，对于受这种罕见疾病影响的患者来说，这是一种重要的新治疗选择，”默克研究临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 博士说实验室。“今天 Welireg 的批准是一个重要的里程碑，也证明了默克致力于为更多患者提供创新的新治疗方案。”

 

“非手术治疗方案的批准对于帮助患有某些类型 VHL 相关肿瘤的患者具有重要意义，”美国国家癌症研究所 (NCI) 泌尿肿瘤科分子癌症治疗科负责人 Ramaprasad Srinivasan 博士说，以及合作研究与开发协议 (CRADA) 的首席研究员，根据该协议，NCI 作为研究 004 的站点。“在研究 004 中，所有 VHL 相关肾细胞癌患者中近一半，以及大多数患有VHL 相关的中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤，接受 Welireg 治疗后，其各自的肿瘤大小有所减小。FDA 对 Welireg 的批准标志着向前迈出了重要的一步，它引入了一种系统疗法，该疗法有可能改善某些类型的 VHL 相关肿瘤患者的当前治疗范式。”

 

默克正在努力优化 Welireg 的生产，以实现可持续供应以满足预期的美国需求。商业供应预计将在 9 月初提供。

 

支持批准的数据

 

该批准基于研究 004（ClinicalTrials.gov，NCT03401788）的数据，这是一项开放标签试验，纳入 61 名根据 VHL 种系改变诊断出的 VHL 相关 RCC 患者和至少一个可测量的实体瘤（由响应定义）实体瘤中的评估标准 [RECIST] v1.1) 定位于肾脏。入选患者患有其他 VHL 相关肿瘤，包括 CNS 血管母细胞瘤和 pNET。根据 RECIST v1.1 定义并由独立审查委员会 (IRC) 确定，这些患者的 CNS 血管母细胞瘤和 pNET 的诊断依据分别是脑/脊柱或胰腺中存在至少一个可测量的实体瘤。该研究排除了患有转移性疾病的患者。患者每天接受 120 mg 剂量的 Welireg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在研究 004 中，

 

研究人群特征是：中位年龄为 41 岁（范围，19 至 66 岁），3.3% 的年龄在 65 岁或以上；53% 男性；90% 白人，3.3% 黑人或非裔美国人，1.6% 亚洲人，1.6% 夏威夷原住民或其他太平洋岛民；82% 的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0，16% 的 ECOG PS 为 1，1.6% 的 ECOG PS 为 2；84% 患有 VHL I 型疾病。每个中央 IRC 的 RCC 目标病灶的中位直径为 2.2 厘米（范围，1 至 6.1）。从 VHL 相关 RCC 肿瘤的初始放射学诊断导致纳入研究 004 到使用 Welireg 治疗的中位时间为 17.9 个月（范围，2.8 至 96.7）。77% 的患者曾接受过 RCC 手术。

 

 

治疗 VHL 相关 RCC 的主要疗效终点是通过放射学评估使用 RECIST v1.1 测量的 ORR，如由 IRC 评估。其他疗效终点包括反应持续时间 (DoR) 和反应时间 (TTR)。

 

在 VHL 相关 RCC 患者（n=61）中，Welireg 的 ORR 为 49%（95% CI，36-62）；所有反应都是部分反应。尚未达到中位 DoR（范围，2.8+ 至 22.3+ 个月）；在响应者中，56% (n=17/30) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为 8 个月（范围，2.7 至 19）。

 

在 VHL 相关的 CNS 血管母细胞瘤患者 (n=24) 中，Welireg 的 ORR 为 63% (95% CI, 41-81)，完全缓解率为 4% (n=1)，部分缓解率为58% (n=14)。尚未达到中位 DoR（范围，3.7+ 至 22.3+ 个月）；在响应者中，73% (n=11/15) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为三个月（范围，3 至 11）。

 

在 VHL 相关 pNET 患者（n=12）中，Welireg 显示 ORR 为 83%（95% CI，52-98），完全缓解率为 17%（n=2），部分缓解率为 67 % (n=8)。尚未达到中位 DoR（范围，10.8+ 至 19.4+ 个月）；在响应者中，50% (n=5/10) 在至少 12 个月后仍有响应。中位 TTR 为 8 个月（范围，3 至 11 个月）。

 

接受Welireg的患者中有15%发生严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。3.3% 的患者因不良反应而永久停用 Welireg。导致 Welireg 永久停药的不良反应是头晕和阿片类药物过量（各 1.6%）。

 

39% 的患者因不良反应而中断 Welireg 的剂量。超过 2% 的患者需要中断剂量的不良反应是疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13% 的患者因不良反应而减少 Welireg 的剂量。需要减少剂量的最常报告的不良反应是疲劳 (7%)。

 

最常见的不良反应 (≥25%)，包括实验室异常，发生在接受 Welireg 治疗的患者中是血红蛋白降低 (93%)、贫血 (90%)、疲劳 (64%)、肌酐升高 (64%)、头痛(39%)、头晕 (38%)、血糖升高 (34%) 和恶心 (31%)。

 

关于 Von Hippel-Lindau 病

 

von Hippel-Lindau (VHL) 综合征的发病率估计为 36,000 分之一。这是一种罕见的遗传疾病，估计在美国有 10,000 人的发病率 患有 VHL 疾病的患者有患良性血管肿瘤以及一些癌性肿瘤（包括肾细胞癌）的风险。

 

Welireg (belzutifan) 适应症在美国

 

Welireg (belzutifan) 适用于治疗需要治疗相关肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 的 von Hippel-Lindau (VHL) 病成年患者，而非需要立即手术。

 

选定的安全信息

 

警告：胚胎-胎儿毒性

 

怀孕期间接触 Welireg 会导致胚胎-胎儿伤害。在开始使用 Welireg 之前验证怀孕状态。告知患者这些风险和有效的非激素避孕药的必要性，因为 Welireg 可使某些激素避孕药无效。

 

贫血

 

Welireg 可导致严重的贫血，可能需要输血。在研究 004 中，90% 的患者出现贫血，7% 的患者出现 3 级贫血。在研究 001 中，一项针对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者 (n=58) 进行的临床试验中，76% 的患者出现贫血，28% 的患者出现 3 级贫血。

 

在治疗开始前和治疗期间定期监测贫血。密切监测 UGT2B17 和 CYP2C19 双重代谢不良的患者，因为暴露可能增加，这可能会增加贫血的发生率或严重程度。

 

根据临床指征为患者输血。对于血红蛋白 <9g/dL 的患者，停用 Welireg 直至 Hb≥9g/dL，然后根据贫血的严重程度减少剂量恢复或永久停药。对于危及生命的贫血或当需要紧急干预时，停用 Welireg 直至血红蛋白≥9g/dL，然后以减少的剂量恢复或永久停药。

 

不建议在接受 Welireg 治疗的患者中使用红细胞生成刺激剂 (ESAs) 治疗贫血。

 

 

缺氧

 

Welireg 可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院治疗。在研究 004 中，1.6% 的患者发生缺氧。在研究 001 中，一项对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者（n=58）进行的临床试验中，29% 的患者发生缺氧；16% 是 3 级缺氧。

 

在治疗开始前和治疗期间定期监测氧饱和度。对于运动引起的氧饱和度降低（例如，脉搏血氧饱和度<88% 或 PaO2 ≤55 mm Hg），考虑停用 Welireg 直至运动时脉搏血氧饱和度大于 88%，然后以相同或减少的剂量恢复。对于静息时氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪 <88% 或 PaO2 ≤55 mm Hg）或当需要紧急干预时，停用 Welireg 直至解决并以减少的剂量恢复或停药。对于危及生命或反复出现的症状性缺氧，永久停用 Welireg。建议患者立即向医疗保健提供者报告缺氧的体征和症状。

 

胚胎-胎儿毒性

 

根据动物研究的结果，孕妇服用 Welireg 可能会对胎儿造成伤害。

 

忠告孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的非激素避孕措施。Welireg 可使某些激素避孕药无效。建议有生殖潜能女性伴侣的男性患者在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

 

不良反应

 

在研究 004 中，15% 的患者出现严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各 1 例）。

 

Welireg 因 3.3% 的患者因头晕和阿片类药物过量（各 1.6%）出现不良反应而永久停药。

 

最常见的不良反应 (≥25%) 是血红蛋白降低 (93%)、贫血 (90%)、疲劳 (64%)、肌酐升高 (64%)、头痛 (39%)、头晕 (38%)、葡萄糖 (34%) 和恶心 (31%)。

 

在研究 001 中，一项对以推荐剂量治疗的晚期实体瘤患者 (n=58) 进行的临床试验中，报告了以下额外的不良反应：水肿、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹泻和脱水。

 

药物相互作用

 

Welireg 与 UGT2B17 或 CYP2C19 抑制剂共同给药会增加 belzutifan 的血浆暴露，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。监测贫血和缺氧并按照建议减少 Welireg 的剂量。

 

Welireg 与 CYP3A4 底物（包括激素避孕药）的共同给药会降低 CYP3A4 底物的浓度，这可能会降低这些底物的功效。Welireg 与激素避孕药合用可能导致避孕失败或增加突破性出血。

 

哺乳期

 

由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议女性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

 

具有生殖潜力的女性和男性

 

给孕妇服用 Welireg 可能会对胎儿造成伤害。在开始使用 Welireg 治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

 

使用 Welireg 可能会降低激素避孕药的功效。建议有生殖潜力的女性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的非激素避孕措施。建议有生殖潜能女性伴侣的男性在使用 Welireg 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

 

根据在动物中的发现，Welireg 可能会损害具有生殖潜力的雄性的生育能力，这种影响的可逆性尚不清楚。

 

儿科使用

 

尚未确定 Welireg 在 18 岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

 

 

默克对癌症的关注

 

我们的目标是将突破性科学转化为创新的肿瘤药物，以帮助全球癌症患者。在默克，为癌症患者带来新希望的潜力推动了我们的目标，支持我们的癌症药物的可及性是我们的承诺。作为我们对癌症的关注的一部分，默克致力于探索免疫肿瘤学的潜力，这是业内最大的开发项目之一，涵盖 30 多种肿瘤类型。我们还通过战略收购继续加强我们的投资组合，并优先开发几种有潜力的肿瘤候选药物，这些候选药物有可能改善晚期癌症的治疗。

 

关于默克

 

130 年来，默克（在美国和加拿大以外被称为 MSD）一直在为生命发明，为世界上许多最具挑战性的疾病提供药物和疫苗，以追求我们拯救和改善生命的使命。我们通过影响深远的政策、计划和合作伙伴关系增加获得医疗保健的机会，以此证明我们对患者和人口健康的承诺。今天，默克继续走在预防和治疗威胁人类和动物疾病的研究的最前沿——包括癌症、艾滋病毒和埃博拉等传染病以及新出现的动物疾病——因为我们渴望成为首屈一指的研究密集型生物制药公司在世界上。