非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病新药Riabni（利妥昔单抗-arrx）

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Riabni（rituximab-arrx），一种与Rituxan®（rituximab）类似的生物仿制药。 ），用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），慢性淋巴细胞性白血病（CLL），肉芽肿合并多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿）和显微多血管炎（MPA）的成人患者。Riabni将于2021年1月在美国上市。

 

Amgen全球商业运营执行副总裁Murdo Gordon表示：“ Riabni的批准代表了我们生物仿制药和肿瘤学产品组合的重要里程碑。“继KANJINTI®（曲妥珠单抗-anns）和MVASI®（贝伐单抗-awwb）在美国市场取得公认的成功之后，Riabni重申了Amgen对提供高质量生物仿制药的长期承诺，该仿制药可以为癌症提供更实惠，更有效的治疗选择和其他严重疾病，并有助于医疗保健系统的可持续性。”

 

Riabni是一种CD20定向的溶细胞抗体，基于大量证据（包括比较分析，非临床和临床数据）被证明与Rituxan高度相似，在安全性或有效性方面无临床意义的差异。该数据包部分由药代动力学（PK）相似性研究和比较临床研究的结果组成。

 

随机，双盲，对比临床研究评估了Riabni与Rituxan相较于Rituxan在1、2或3a级滤泡性B细胞NHL和肿瘤负担低。共有256名患者入组并随机分配（1：1），接受375 mg / m2的Riabni或Rituxan静脉输注，每周一次，持续4周，然后在第12周和第20周给药。与Rituxan相比，第28周的（ORR）在Riabni的预定范围内，显示出临床等效性。Riabni的PK，PD，安全性和免疫原性与Rituxan相似。

 

美国Riabni的批发收购成本（WAC或“标价”）将比参考产品Rituxan低23.7％。Riabni的WAC价格为每100毫克716.80美元和每500毫克小瓶3,584.00美元，比Rituxan的WAC低23.7％，Truxima®（与Rituxan相似的生物仿制药）比WAC低15.2％，并且与WAC匹配用于Ruxience®（与Rituxan相似的生物仿制药）。在发布时，Riabni的价格将比当前的Rituxan平均售价（ASP）低16.7％。批发商和专业经销商均可提供Riabni。

 

安进公司的产品组合中共有10种生物仿制药，其中5种在美国已获批准，另外3种在欧盟（EU）中已获批准。

 

关于美国的Riabni（rituximab-arrx）。
 

Riabni是一种抗CD20单克隆抗体Rituxan的生物仿制药。Riabni的活性成分是一种单克隆抗体，具有与Rituxan相同的氨基酸序列。Riabni也具有与Rituxan相同的强度，剂型和给药途径与Rituxan的IV制剂相同。

 

Riabni目前尚未在市场上出售。这不是要约。以下信息取自美国认可的标签

 

在美国，Riabni被批准用于：

 

 

非霍奇金淋巴瘤（NHL）
 

Riabni（利妥昔单抗-arrx）用于治疗以下成年患者：

 

复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药物。

先前未经治疗的滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL与一线化疗联合使用，并且在与化疗联合使用对利妥昔单抗产品产生完全或部分反应的患者中，作为单药维持治疗。

一线环磷酰胺，长春新碱和泼尼松（CVP）化疗后，非进展性（包括稳定疾病），低级，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药物。

先前未经治疗的弥漫性大B细胞CD20阳性NHL联合环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松（CHOP）或其他基于蒽环类的化疗方案。

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

Riabni与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合使用，可用于治疗先前未治疗和先前治疗的CD20阳性CLL的成年患者。

 

伴有多血管炎（GPA）的肉芽肿病（Wegener肉芽肿病）和镜下性多血管炎（MPA）

Riabni与糖皮质激素联合使用，可用于治疗患有多发性血管炎（GPA）（Wegener肉芽肿病）和镜下性多血管炎（MPA）的成年肉芽肿病患者。

 

重要安全信息

 

盒装警告：与死亡有关的反应，严重的核反应，乙型肝炎病毒的活化，多发性多发性白斑病

 

输注相关反应：服用利妥昔单抗产品可能导致严重的，甚至致命的输注相关反应。利妥昔单抗输注后24小时内死亡。大约80％的致命输注相关反应与第一次输注有关。密切监视患者。中断Riabni输注以应对严重反应，并为3或4级输注相关反应提供医疗服务。

严重的皮肤粘膜反应：接受利妥昔单抗产品的患者可能发生严重的包括致命的粘膜皮肤反应。在发生严重粘膜皮肤反应的患者中停用Riabni。尚未确定Riabni对严重粘膜皮肤反应的患者重新给药的安全性。

乙肝病毒（HBV）激活：使用利妥昔单抗产品治疗的患者可能发生HBV激活，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。在开始治疗之前筛查所有患者的HBV感染，并用Riabni治疗期间和之后监测患者。如果HBV再次激活，请停用Riabni及其伴随的药物。

接受利妥昔单抗产品的患者可发生进行性多灶性白质脑病（PML），包括致命的PML。停用Riabni，并考虑在患有PML的患者中终止或减少任何伴随的化学疗法或免疫抑制疗法。

输注相关反应（IRR）

 

利妥昔单抗产品可能引起严重的，包括致命的，与输液有关的反应。严重的反应通常在第一次输注过程中发生，发作时间为30-120分钟。

利妥昔单抗产品诱导的输注相关反应和后遗症包括荨麻疹，低血压，血管性水肿，缺氧，支气管痉挛，肺浸润，急性呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，心室纤颤，心源性休克，过敏性反应或死亡。

服药前给患者服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。对于患有肉芽肿性多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿病）和显微多囊炎（MPA）的患者，建议在每次输注前30分钟静脉滴注100 mg甲基强的松龙。必要时向医学管理机构（例如糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂或氧气）进行与输注相关的反应。根据输液相关反应的严重程度和所需的干预措施，可暂时或永久停用Riabni。症状缓解后，以至少50％的速度恢复输液。

密切监视以下患者：患有既往心脏或肺部疾病的患者，经历过心肺不良反应的患者以及循环恶性细胞数量高（≥25,000/ mm 3）的患者。

严重的皮肤粘膜反应

 

利妥昔单抗产品治疗的患者可能发生粘膜皮肤反应，其中一些具有致命的后果。这些反应包括副肿瘤性天疱疮，史蒂文斯-约翰逊综合征，苔藓样皮炎，囊泡性皮炎和中毒性表皮坏死。

这些反应的发作是可变的，并且包括在利妥昔单抗暴露的第一天有发作的报告。在发生严重粘膜皮肤反应的患者中停用Riabni。尚未确定对患有严重粘膜皮肤反应的患者重新给予利妥昔单抗产品的安全性。

 

乙肝病毒激活

 

使用分类为CD20定向溶细胞抗体的药物（包括利妥昔单抗产品）治疗的患者，可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）活化，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者以及乙肝表面抗原（HBsAg）阴性但乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性的患者都有报道。在似乎已解决了乙型肝炎感染（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[anti-HBs]阳性）的患者中也发生了再激活。

HBV再激活定义为HBV复制突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性的人血清HBV DNA水平快速升高或HBsAg检测。乙型肝炎病毒复制的重新激活通常伴随着肝炎，即转氨酶水平升高。在严重的情况下，胆红素水平升高，肝衰竭和死亡可能会发生。

在开始使用Riabni治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc来筛查所有患者的HBV感染。对于有先前乙型肝炎感染证据的患者（无论抗体水平为HBsAg阳性还是HBsAg阴性但抗HBc阳性），请在治疗乙肝和/或之前和/或之前咨询管理乙型肝炎的专业医生在Riabni治疗期间。

在Riabni治疗期间和治疗后的几个月内，应监测有当前或先前HBV感染迹象的患者的肝炎或HBV再激活的临床和实验室迹象。据报道，利妥昔单抗治疗完成后长达24个月，HBV会重新激活。

如果在Riabni上出现HBV复活的患者，请立即停用Riabni和任何伴随的化学疗法，并采取适当的治疗措施。在出现HBV激活的患者中，恢复使用利妥昔单抗产品治疗的安全性的数据不足。应与具有HBV管理专长的医生讨论在HBV复活解决的患者中恢复Riabni治疗。

进行性多灶性白质脑病（PML）

 

利妥昔单抗产品治疗的血液系统恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者可能发生JC病毒感染，导致多灶性白质脑病（PML）和死亡。大多数诊断为PML的血液系统恶性肿瘤患者接受了利妥昔单抗联合化疗或作为造血干细胞移植的一部分。自身免疫性疾病患者曾接受过或同时进行免疫抑制治疗。大多数PML病例在最后一次输注利妥昔单抗后12个月内被诊断出。

在出现新发神经系统疾病的任何患者中考虑进行PML的诊断。PML的评估包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰穿。停用Riabni，并考虑在患有PML的患者中终止或减少任何伴随的化学疗法或免疫抑制疗法。

肿瘤溶解综合征

 

非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者首次输注Riabni后12-24小时内可能会发生由肿瘤溶解引起的急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症或高磷血症，这是致命的。大量循环恶性细胞（≥25,000/ mm 3）或高肿瘤负荷会增加TLS的风险。

对TLS高危患者进行积极的静脉水合作用和抗高尿酸疗法。纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并进行支持性护理，包括根据指示进行的透析。

传染病

 

在基于利妥昔单抗产品的治疗完成期间和之后，可能发生严重的病毒感染，包括致命的，细菌的，真菌的以及新的或重新激活的病毒感染。据报道，一些长期的低丙种球蛋白血症（定义为利妥昔单抗暴露后> 11个月后的丙种球蛋白）发生感染。

新的或重新激活的病毒感染包括巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，细小病毒B19，水痘带状疱疹病毒，西尼罗河病毒以及乙型和丙型肝炎。停止Riabni进行严重感染，并采取适当的抗感染治疗。

不建议Riabni用于患有严重活动性感染的患者。

心血管不良反应

 

接受利妥昔单抗产品的患者可能发生心脏不良反应，包括心室纤颤，心肌梗塞和心源性休克。停止输注严重或危及生命的心律不齐。对Riabni的所有输注过程中和输注过程中和之后进行心脏监测，以诊断具有临床意义的心律不齐或有心律不齐或心绞痛病史的患者。

 

肾毒性

 

NHL患者服用利妥昔单抗产品后可能发生严重的致命性肾脏毒性。在临床试验期间，经历TLS的患者和NHL联合顺铂治疗的患者发生了肾脏毒性。顺铂和Riabni的组合不是批准的治疗方案。密切监测肾功能衰竭的迹象，并在血清肌酐或尿少症患者中停用Riabni。

肠梗阻和穿孔

 

接受利妥昔单抗产品联合化疗的患者可能会发生腹部疼痛，肠梗阻和穿孔，在某些情况下甚至导致死亡。在售后报告中，NHL患者的平均胃肠道穿孔时间为6天（范围1-77）。评估是否出现阻塞症状，如腹痛或反复呕吐。

免疫接种

 

尚未研究利妥昔单抗产品治疗后用活病毒疫苗免疫的安全性，并且不建议在治疗前或治疗期间用活病毒疫苗进行疫苗接种。

对于接受Riabni治疗的患者，医生应检查患者的疫苗接种状况，并且在可能的情况下，应在开始Riabni之前使患者接受所有免疫接种的最新规定，并符合当前的免疫指南。在Riabni疗程之前至少4周施用非活疫苗。

胚胎-胎儿毒性

 

根据人类数据，利妥昔单抗产品可因暴露于子宫内的婴儿的B细胞淋巴细胞减少而引起胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性在最后一次服药后至少12个月内与Riabni一起使用有效避孕措施。

在GPA和MPA中与其他生物制剂和抗风湿药物（DMARDs）并用

 

关于使用生物制剂或DMARD的安全性的有限数据。如果同时使用生物制剂和/或DMARD，则应密切观察患者的感染迹象。在使用利妥昔单抗产品治疗后表现出外周B细胞耗竭的GPA或MPA患者中，尚未研究使用皮质类固醇以外的其他伴随免疫抑制剂。

不良反应

 

在NHL和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的临床试验中，最常见的3级或4级不良反应是与输注相关的反应，中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，血小板减少和感染。此外，在NHL试验中发现了淋巴细胞减少症和肺部疾病；在CLL试验中发现有发热性中性粒细胞减少，全血细胞减少，低血压和乙型肝炎。

在NHL和CLL的临床试验中，最常见的不良反应（发生率≥25％）是与输注有关的反应。另外，在NHL试验中发现发烧，淋巴细胞减少，发冷，感染和乏力；在CLL试验中发现中性粒细胞减少。

护理母亲

 

没有关于母乳中存在利妥昔单抗产品，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议妇女在用Riabni治疗期间以及最后一次用药后至少6个月内不要母乳喂养。

GPA和MPA的临床试验经验

 

在接受利妥昔单抗治疗的患者中，≥15％的不良反应为感染，恶心，腹泻，头痛，肌肉痉挛，贫血和周围水肿（其他重要的不良反应包括与输注相关的反应）。

主动GPA / MPA患者的诱导治疗（GPA / MPA研究1）

 

输注相关反应

 

在GPA / MPA研究1中，分别经历了至少一种与输注相关的反应的患者分别为12％和11％（分别为利妥昔单抗治疗和环磷酰胺治疗）。输液相关的反应包括细胞因子释放综合征，潮红，喉咙刺激和震颤。在利妥昔单抗组中，在第一次，第二次，第三次和第四次输注后发生输注反应的患者比例分别为12％，5％，4％和1％。每次利妥昔单抗输注前，患者均已接受抗组胺药和对乙酰氨基酚的药物治疗，并且正在接受背景口服皮质类固醇激素治疗，这可能减轻或掩盖了与输注相关的反应；然而，没有足够的证据来确定服药是否会减少与输注相关的反应的频率或严重性。

 

传染病

 

在GPA / MPA研究1中，在第6个月出现感染的患者分别为62％和47％（分别为利妥昔单抗治疗和环磷酰胺治疗）。利妥昔单抗组最常见的感染是上呼吸道感染，泌尿道感染，和带状疱疹。严重感染的发生率分别为11％和10％（分别为利妥昔单抗治疗和环磷酰胺治疗），每100个病人年的发生率分别约为25和28。最常见的严重感染是肺炎。

低球蛋白血症

 

在GPA / MPA研究1中，在接受利妥昔单抗治疗的GPA和MPA患者中观察到了低球蛋白（IgA，IgG或IgM低于正常下限）。在6个月时，利妥昔单抗组分别为27％，58％和基线时免疫球蛋白水平正常的患者中，有51％的IgA，IgG和IgM水平较低，而环磷酰胺组的这一比例分别为25％，50％和46％。

免疫原性

 

在GPA / MPA研究18中，总共有23/99（23％）接受利妥昔单抗治疗的GPA或MPA成年患者抗利妥昔单抗抗体呈阳性反应。抗利妥昔单抗抗体形成在经利妥昔单抗治疗的成人中的临床意义患者尚不清楚。

通过归纳法治疗已实现疾病控制的GPA / MPA患者（GPA / MPA研究2）

 

在GPA / MPA研究2中，安全性与已知的利妥昔单抗在免疫学适应症中的安全性相一致。

输注相关反应（IRR）

 

在GPA / MPA研究2中，未经美国许可的利妥昔单抗治疗组中有7/57（12％）患者报告了与输注相关的反应。IRR症状的发生率在第一次输注期间或之后最高（9％），而在随后的输注期间下降（<4％）。一名患者有两个严重的内部收益率；两个IRR导致剂量调整；而且没有IRR严重，致命或导致退出研究。

传染病

 

在GPA / MPA研究2中，未经美国许可的利妥昔单抗组中有30/57（53％）名患者，硫唑嘌呤组中有33/58（57％）名患者报告了感染。两组间所有等级感染的发生率相似。两组的严重感染发生率相似（12％）。该组中最常见的严重感染是轻度或中度支气管炎。

注意医疗保健提供者：在Riabni输注之前向患者提供药物治疗指南，并建议患者阅读该指南。

 

 

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