FDA批准Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）CAR-T细胞疗法新药

FDA批准Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）CAR-T细胞疗法用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤

 

新泽西州普林斯顿- （BUSINESS WIRE）2021年2月5日- Bristol Myers Squibb的（NYSE：BMY）今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Breyanzi（lisocabtagene maraleucel;利索-CEL），一个CD19-定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，用于经过两次或以上全身治疗的成人或复发或难治性（R / R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）（没有说明）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL），高级B细胞淋巴瘤，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。不建议使用布雷扬兹治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。1个Breyanzi是CD19导向的CAR T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。Breyanzi以确定的组合物形式给药，以减少CD8和CD4成分剂量的变异性。4‑1BB信号增强了Breyanzi的扩展和持久性。Breyanzi提供了一种可能的确定性治疗方法。单剂量布雷扬子含有50至110 x 106个CAR阳性活T细胞（由CD8和CD4成分的1：1 CAR阳性活T细胞组成）。请参阅下面的“重要安全信息”部分，包括有关细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒理学（NT）的针对布雷扬兹的盒装警告。

 

“ Breyanzi，一种CAR T细胞疗法，将在临床实践中发挥重要作用，为患有复发性或难治性B细胞淋巴瘤的人提供通过个体化治疗经验获得持续缓解的机会，”医学博士Samit Hirawat博士说军官，布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）。“今天的FDA批准反映了我们对推进细胞疗法研究，开发创新疗法并在治疗过程的每一步中为患者提供支持的坚定承诺。”

 

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）计划在其位于华盛顿州博塞尔的最先进的细胞免疫疗法生产设施中为每位患者生产布雷扬子。Breyanzi提供24天的目标周转时间以及住院或门诊管理选项。为了帮助支持广泛的患者就诊，布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）计划在广泛的治疗中心网络中推出“布雷扬兹”。治疗中心将通过风险评估和缓解策略（REMS）认证，以支持Breyanzi的正确使用，只有通过Breyanzi REMS计划才能获得该治疗。医疗机构，包括医院和相关的门诊诊所，必须注册并遵守REMS要求，并接受有关CRS和NT管理的培训。布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）还通过提供Cell Therapy 360（一种数字服务平台）来支持患者和医生的治疗经验，该平台可优化对相关信息，制造更新，患者和护理人员支持以及门诊管理资源的访问，以支持患者。BMS将在输液后的最初监测期间为患者提供一次性可穿戴技术，这将帮助他们在离开治疗中心时通过智能手机实时跟踪温度。

 

“在TRANSCEND NHL 001中，Breyanzi在相当一部分复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者中产生了持续的反应。马萨诸塞州总医院淋巴瘤计划主任，TRANSCEND NHL 001首席研究员，医学硕士，医学博士Jeremy Abramson医师表示，TRANSCEND还证明了门诊管理的可行性，这对患者，医生和医疗系统意义重大。批准后，我们​​现在为复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者至少接受过两次先前的全身治疗提供了重要的新治疗选择。”

 

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种快速发展的侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常见形式，占诊断出的三分之二。2  73％的患者在二线治疗或更晚后无反应或复发。3 对于复发或对初始疗法无反应的患者，提供持续反应的常规治疗选择有限，中位预期寿命约为六个月。3  DLBCL的治疗目标是根治性治疗。3  R / R DLBCL需要其他选择，以向这些患者提供持续的反应。

 

 

淋巴瘤研究基金会首席执行官Meghan Gutierrez说：“与复发或难治的大型B细胞淋巴瘤作斗争的人们，无论是在身体还是情感上，都继续面临着艰巨的治疗过程。” “ Breyanzi是一种创新疗法，为患者提供了新的选择，这也是该社区对未来保持希望的另一个原因。”

 

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）提供各种计划和资源来满足患者和护理人员的需求，并提供支持，使人们能够获得包括布雷扬兹在内的疗法。

 

Breyanzi已在欧盟被授予R / R DLBCL优先药品（PRIME）的称号，欧洲药品管理局目前正在审查市场许可申请（MAA）。

 

TRANSCEND NHL 001重要试验结果

 

FDA对Breyanzi的批准基于TRANSCEND NHL 001（017001）试验的数据，其中268位R / R LBCL患者接受了Breyanzi，这是三线研究和R / R LBCL中规模最大的关键性试验，其中包括范围广泛的患者组织学和高危疾病。在试验中，Breyanzi在住院和门诊患者中使用。1个

 

在这项研究中，对192例接受Breyanzi的50到110 x 106 CAR阳性活T细胞治疗，并评估了疗效。在这些患者中，有73％达到了缓解（95％CI：67％-80％），其中54％的患者在治疗后残留少量或无可检测的淋巴瘤（CR； 95％CI：47％-61％）和19％达到部分反应的患者（PR； 95％CI：14％-26％）。所有反应者的反应时间中位数为16.7个月（95％CI：5.3 – NR），而达到CR的患者中位反应时间未达到（95％CI：16.7 – NR）。对于PR最佳反应的患者，中位反应时间为1.4个月（95％CI：1.1 – 2.2）。在接受Breyanzi治疗的104位患者中，CR的总体缓解最佳，其中65％的缓解持续了至少六个月，而62％的缓解持续了至少9个月。

 

在该研究中，对268例使用布雷扬兹治疗的患者进行了安全性评估。使用Lee分级系统的任何CRS分级发生在46％（122/268）的患者中。4 4％（11/268）的患者发生CRS≥3级。死亡时，一名患者患有致命的CRS，而两名患者正在进行CRS。CRS最常见的表现包括发烧（93％），低血压（49％），心动过速（39％），畏寒（28％）和缺氧（21％）。CRS的中位持续时间为5天（范围：1-30天），中位发病时间为5天（范围：1-15天）。在接受布雷扬兹治疗的患者中，有35％（95/268）发生了任何等级的神经毒性（NT）。12％（31/268）的患者发生NT≥3 NT。三名患者在死亡时具有致命的神经毒性，而七名在死亡时仍具有持续的神经毒性。最常见的NT包括脑病（24％），震颤（14％），失语症（9％），ir妄（7％），头痛（7％），共济失调（6％）和头晕（6％）。95名患者中有81名（85％）的神经系统毒性得到缓解，持续时间中位数为12天（范围：1-87天）。首次事件发生的中位时间为8天（范围：1-46天）。1所有患者的神经系统毒性中位持续时间为15天（范围：1至785天），包括那些持续发生神经系统事件的患者。死亡时间或数据截止时间。

 

46％的患者发生了严重的不良反应。最常见的非实验室严重不良反应（> 2％）为CRS，脑病，败血症，发热性中性粒细胞减少，失语，肺炎，发烧，低血压，头晕和del妄。致命不良反应发生在4％的患者中。任何级别（≥20％）的最常见的非实验室不良反应是疲劳，CRS，肌肉骨骼疼痛，恶心，头痛，脑病，感染（病原体不确定），食欲下降，腹泻，低血压，心动过速，头晕，咳嗽，便秘，腹部疼痛，呕吐和水肿。

 

适应症

 

Breyanzi是一种CD19定向基因修饰的自体T细胞免疫疗法，适用于经过两次或以上全身性治疗（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤）的复发或难治性（R / R）大B细胞淋巴瘤的成年患者的治疗（ DLBCL）（没有说明）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL），高级B细胞淋巴瘤，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。

 

使用限制：不建议使用布雷扬子治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

 

重要安全信息

 

盒装警告：细胞因子释放综合征和神经毒性

 

Cytokine Release Syndrome (CRS), including fatal or life-threatening reactions, occurred in patients receiving Breyanzi. Do not administer Breyanzi to patients with active infection or inflammatory disorders. Treat severe or life-threatening CRS with tocilizumab with or without corticosteroids.

Neurologic toxicities, including fatal or life-threatening reactions, occurred in patients receiving Breyanzi, including concurrently with CRS, after CRS resolution or in the absence of CRS. Monitor for neurologic events after treatment with Breyanzi. Provide supportive care and/or corticosteroids as needed.

Breyanzi is available only through a restricted program under a Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) called the Breyanzi REMS.

Cytokine Release Syndrome (CRS)

 

用Breyanzi治疗后，发生了包括致命或威胁生命的反应在内的CRS。接受Breyanzi的患者中有46％（122/268）发生了CRS，其中≥4％（11/268）的患者达到了3级（李评分系统）。死亡时有1名患者发生了致命的CRS，2名患者进行了CRS。中位发病时间为5天（范围：1到15天）。122例患者中有119例（98％）缓解了CRS，中位病程为5天（范围：1至17天）。在所有患者中，包括死亡或在死亡时持续进行CRS的患者，CRS的中位持续时间为5天（范围1至30天）。

 

在CRS患者中，CRS最常见的表现包括发烧（93％），低血压（49％），心动过速（39％），畏寒（28％）和缺氧（21％）。可能与CRS相关的严重事件包括心律不齐（包括房颤和室性心动过速），心脏骤停，心力衰竭，弥漫性肺泡损伤，肾功能不全，毛细血管渗漏综合征，低血压，低氧和吞噬细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（HLH） / MAS）。

 

确保在输注布雷扬齐之前可使用2剂量的tocilizumab。268名（23％）患者中有61名在注入布雷扬子后接受了托珠单抗和/或皮质类固醇激素治疗CRS。二十七（10％）名患者只接受了tocilizumab的治疗，25（9％）名患者接受了tocilizumab和一种皮质类固醇的治疗，而9名（3％）患者仅接受了皮质类固醇的治疗。

 

神经毒性

 

布雷扬兹治疗后发生致命或威胁生命的神经毒性。接受布雷扬子治疗的患者中有35％（95/268）发生了CAR T细胞相关的神经毒性，其中12％（31/268）的患者≥3级。3例死亡时有致命的神经毒性，7例死亡时有持续的神经毒性。首次发作的中位时间为8天（范围：1到46天）。所有神经系统事件的发生都在布雷扬兹输注后的最初8周内发生。95名患者中有81名（85％）的神经系统毒性得到缓解，中位持续时间为12天（范围：1至87天）。在数据截断时有持续神经毒性的四名患者中有三名患有震颤，一名受试者患有脑病。所有患者的神经毒性中位持续时间为15天（范围：1至785天），

 

95名（82％）神经毒性患者中的七十八（78）名患有CRS。57例患者的神经毒性与CRS重叠。神经毒性的发作是在30例CRS发作之后，13例CRS发作之前，7例与CRS发作相同的当天，以及7例与CRS消退的当天。

 

在CRS发作之前，三名患者的神经毒性已经解决。缓解CRS后，有18名患者发生了神经系统毒性。

 

最常见的神经毒性包括脑病（24％），震颤（14％），失语症（9％）、,妄（7％），头痛（7％），头晕（6％）和共济失调（6％）。Breyanzi发生了包括脑水肿和癫痫发作在内的严重事件。Breyanzi治疗的患者发生致命性和严重的白质脑病，其中一些可归因于氟达拉滨。

 

CRS和神经毒性监测

 

输液后的第一周内，每天应在经过认证的医疗机构中监控患者的CRS体征和症状以及神经毒性。输液后至少4周，监测患者的CRS体征和症状以及神经系统毒性；及时评估和治疗。咨询患者应立即寻求CRS的体征或症状或神经毒性，以寻求立即的医疗护理。在发生CRS的最初迹象时，应根据指示，给予支持治疗，托珠单抗或托珠单抗和皮质类固醇治疗。

 

布雷扬兹雷姆斯

 

由于存在CRS和神经毒性的风险，因此只能通过名为“布雷扬兹REMS”的风险评估和缓解策略（REMS）下的受限计划来使用布雷扬兹。Breyanzi REMS的必需组件是：

 

分配和管理Breyanzi的医疗保健机构必须注册并符合REMS要求。
 

经过认证的医疗机构必须在现场立即使用tocilizumab。
 

如果需要治疗CRS，请确保每位患者在布雷扬兹输注后2小时内至少有2剂托珠单抗可用于输注。
 

获得认证的医疗保健机构必须确保开处方，分配或管理布雷扬兹的医疗保健提供者接受有关CRS和神经系统毒性管理的培训。

 

 

过敏反应

 

 

注入布雷扬子可能会引起过敏反应。严重的超敏反应，包括过敏反应，可能是由于二甲基亚砜（DMSO）引起的。

 

严重感染

 

Breyanzi输液后发生了严重的感染，包括威胁生命或致命的感染。45％（121/268）的患者发生了感染（所有级别）。19％的患者发生3级以上感染。16％的患者发生了3级或更高水平的病原体感染，细菌感染的发生率为5％，病毒和真菌感染的发生率分别为1.5％和0.4％。在施用布雷扬子治疗前后监测患者的感染迹象和症状，并进行适当治疗。根据标准机构指南管理预防性抗菌药物。

 

在布雷扬兹输注后9％（24/268）的患者中观察到发热性中性粒细胞减少，可能与CRS并发。如果出现发热性中性粒细胞减少症，请评估感染情况，并按照医学指示使用广谱抗生素，液体和其他支持性护理进行处理。

 

在临床上有重大活动性全身感染的患者中避免使用布雷扬子。

 

病毒重新激活：在某些针对B细胞的药物治疗的患者中，可能会发生B型肝炎病毒（HBV）重新激活，从而导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。在TRANSCEND研究中有HBV既往史的11例患者中有10例接受了同时抗病毒抑制治疗，以防止在Breyanzi治疗期间和之后HBV的重新激活。在收集用于生产的细胞之前，根据临床指南对HBV，HCV和HIV进行筛查。

 

长时间的Cytopenias

 

淋巴结清扫化疗和布雷扬子输注后，患者可能会出现几周无法解决的血细胞减少症。31％（84/268）的患者在布雷扬兹输注后第29天持续发生3级或更高水平的血细胞减少，包括血小板减少症（26％），中性粒细胞减少症（14％）和贫血（3％）。施用布雷扬兹之前和之后监测全血细胞计数。

 

低球蛋白血症

 

接受布雷扬兹治疗的患者可发生B细胞发育不良和低血球蛋白血症。据报道，14％（37/268）的患者发生了低血球蛋白血症的不良反应。在21％（56/268）的患者中，输注后实验室IgG水平降至500 mg / dL以下。据报道有32％（85/268）的患者发生了球蛋白低血症，这是一种不良反应，或者输注后实验室IgG水平低于500 mg / dL。监测用布雷扬兹治疗后的免疫球蛋白水平，并按照临床指示使用感染预防措施，抗生素预防和免疫球蛋白替代进行管理。

 

活疫苗：尚未研究在布雷扬兹治疗期间或之后用活病毒疫苗免疫的安全性。不建议在开始进行淋巴除毒化疗之前至少6周，在布雷扬兹治疗期间以及在布雷扬兹治疗后恢复免疫之前，至少接种活病毒疫苗。

 

继发性恶性肿瘤

 

用布雷扬兹治疗的患者可能会发生继发性恶性肿瘤。终身监测继发性恶性肿瘤。如果发生继发性恶性肿瘤，请致电1-888-805-4555与Bristol-Myers Squibb联系，以进行报告并获得有关收集患者样本进行测试的说明。

 

对驾驶和使用机器的能力的影响

 

由于可能发生神经系统事件，包括精神状态改变或癫痫发作，因此在接受布雷扬兹治疗后的8周内，接受布雷扬兹治疗的患者存在意识改变或降低或协调能力受损的风险。建议患者在此初期不要驾驶和从事危险的职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机械。

 

不良反应

 

46％的患者发生了严重的不良反应。最常见的非实验室严重不良反应（> 2％）是CRS，脑病，败血症，发热性中性粒细胞减少，失语，肺炎，发烧，低血压，头晕和del妄。致命不良反应发生在4％的患者中。

 

任何级别（≥20％）的最常见的非实验室不良反应为疲劳，CRS，肌肉骨骼疼痛，恶心，头痛，脑病，感染（病原体未指明），食欲下降，腹泻，低血压，心动过速，头晕，咳嗽，便秘，腹部疼痛，呕吐和水肿。

 

请查看完整的处方信息，包括盒装警告和用药指南。

 

 

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）：为癌症患者创造更美好的未来

 

Bristol Myers Squibb受到单一愿景的启发-通过科学改变患者的生活。该公司癌症研究的目标是提供能够为每位患者提供更好，更健康的生活的药物，并使治愈成为可能。布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）的研究人员继承了广泛的癌症遗产，这些癌症已经改变了许多人的生存期望，他们的研究人员正在探索个性化医学的新领域，并通过创新的数字平台，将数据转化为能加深他们关注重点的见解。深厚的科学专业知识，先进的功能和发现平台使该公司可以从各个角度审视癌症。癌症对患者生活的许多方面都有不懈的掌握，布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）致力于采取措施应对从诊断到幸存的所有方面的护理。

 

关于百时美施贵宝

 

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）是一家全球性生物制药公司，其使命是发现，开发和提供可帮助患者战胜严重疾病的创新药物。有关Bristol Myers Squibb的更多信息，请访问BMS.com或在LinkedIn，Twitter，YouTube，Facebook和Instagram上关注我们。

 

Juno Therapeutics，Inc.是百时美施贵宝公司的全资子公司。Breyanzi的批准基于Juno Therapeutics提交的Biologics许可申请。在美国以外的某些国家/地区，根据当地法律，Celgene和Juno Therapeutics分别称为Bristol Myers Squibb公司的Celgene和Bristol Myers Squibb公司的Juno Therapeutics。

 

Bristol Myers Squibb关于前瞻性陈述的警告性陈述

 

本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》所定义的“前瞻性陈述”，其中涉及药品的研究，开发和商业化。所有不是历史事实的陈述都是前瞻性陈述，或者可能被视为前瞻性陈述。此类前瞻性声明基于历史表现以及对我们未来财务业绩，目标，计划和目标的当前预期和预测，并涉及固有风险，假设和不确定性，包括可能延迟，转移或更改其中任何因素的内部或外部因素在接下来的几年中，这很难预测，可能超出了我们的控制范围，并可能导致我们未来的财务结果，目标，计划和目标与声明中表达或暗示的内容有重大差异。这些风险，假设，不确定性和其他因素包括，除此以外，本出版物中所描述的适应症的布雷扬兹是否会在商业上取得成功，以及本产品中所描述的适应症的候选产品的继续批准可能取决于对以下药物的验证和描述。验证性试验的临床获益。不能保证前瞻性陈述。应评估本新闻稿中的前瞻性陈述以及影响布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布的业务和市场的许多风险和不确定性，尤其是在布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布的10-K表年度报告中的警告声明和风险因素讨论中确定的那些风险和不确定性。截至12月31日的一年，2019年，根据我们随后的10-Q表季度报告，8-K表当前报告以及向美国证券交易委员会提交的其他文件进行了更新。本文档中包含的前瞻性陈述仅在本文档发布之时做出，除非适用法律另有要求，否则，无论是否由于以下原因，Bristol Myers Squibb均不承担公开更新或修订任何前瞻性陈述的义务。新信息，未来事件，环境变化或其他情况。

 

参考

 

1.Breyanzi处方信息。布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）2021年2月

。2.美国癌症协会。B细胞淋巴瘤的类型。可在以下网址获得：https：//www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/b-cell-lymphoma.html。2021年2月访问

。3.Crump M.等。难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的结果：国际SCHOLAR-1研究的结果。血。2017; 130（16）：1800-1808。

4.Lee DW等。细胞因子释放综合征的诊断和管理中的当前概念。血。2014; 124：188-195。

 

 

资料来源：百时美施贵宝公司

 

发表于：2021年2月