射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）新药Verquvo（vericiguat）FDA获批

2021--默克（NYSE：MRK），被称为MSD在美国和加拿大以外，今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Verquvo，一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可减少有症状的慢性心力衰竭且射血分数低于45％的成年人因心力衰竭住院或需要门诊静脉利尿剂后心血管死亡和心力衰竭的风险。FDA批准Verquvo，这是针对心衰住院或需要门诊静脉利尿剂的患者专门批准的首个用于治疗慢性心力衰竭的方法，该方法基于重要的VICTORIA 3期临床试验的结果，并且优先考虑监管审查。Verquvo（vericiguat）2.5 mg，5 mg和10 mg片剂与拜耳公司共同开发。

 

Verquvo标签包含一个带框的警告，表示不应将Verquvo应用于怀孕的女性，因为它可能引起胎儿伤害。有关更多信息，请参见下面的“选定的安全信息”。

 

有症状的慢性心力衰竭和射血分数降低的患者在经历心力衰竭症状后需要住院IV利尿剂治疗或住院的住院风险很高。据一些估计，这些患者中有一半以上由于事件恶化而在出院后一个月内再次住院，两年之内约有五分之一死亡，”心脏病专家兼著名大学医学教授Paul W. Armstrong博士说。加拿大阿尔伯塔大学加拿大VIGOR中心，VICTORIA试验研究主席。“ Verquvo的批准为医生，医疗保健专业人员和患者提供了一种欢迎使用当前可用疗法的新选择。”

 

在VICTORIA中，主要功效目标是确定Verquvo是否与安慰剂相结合（与其他心力衰竭治疗相结合）在减少有症状的慢性心力衰竭和射血分数小于45的成年人的心血管死亡或心力衰竭住院风险方面是否优于安慰剂。心脏衰竭事件恶化后的百分比。Verquvo通过事件发生时间分析达到了主要功效目标（危险比[HR]：0.90，95％置信区间[CI]，0.82-0.98； p = 0.019）。在研究过程中，与安慰剂相比，Verquvo的年度绝对风险降低了4.2％。因此，平均需要一年治疗24名患者，以防止发生一次主要终点事件。

 

Verquvo已被证明可以降低因心力衰竭住院或需要门诊静脉利尿剂而导致的心血管死亡和心力衰竭住院风险。我们很高兴为适当的有症状的慢性心力衰竭患者提供有意义的新治疗选择，”默克研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人，首席医学官Roy Baynes博士说。“这项批准建立在默克公司为心血管疾病患者开发疗法的悠久历史上。”

 

支持批准的数据
 

Verquvo的批准是基于从VICTORIA（NCT02861534）的数据，随机化的，平行组，安慰剂对照的，双盲的，事件驱动的，多中心临床试验在5050成成年患者的症状慢性心脏比较Verquvo安慰剂失败（纽约心脏协会[NYHA] II-IV级），左室射血分数（LVEF）小于45％，之后不断恶化的心脏衰竭的事件。恶化的心力衰竭事件被定义为在随机分组前六个月或更短的时间内发生心力衰竭住院，或在随机分组之前三个月或更短时间内使用门诊静脉利尿剂治疗心力衰竭。在维多利亚州，主要终点指标是首次发生心血管死亡或因心力衰竭住院的时间的综合。主要终点的中位随访时间为11个月。

 

 

患者每天接受一次高达Verquvo 10 mg的目标维持剂量或匹配的安慰剂。治疗开始于Verquvo 2.5 mg每天一次，并按耐受的时间间隔约两周增加到每天5 mg，然后每天一次10 mg。安慰剂剂量也进行了类似的调整。大约一年后，Verquvo和安慰剂组中90％的患者接受了10 mg目标维持剂量的治疗。

 

研究参与者为：76％的男性，64％的白种人，22％的亚洲人和5％的黑人。平均年龄为67岁。在随机分组中，59％的患者为NYHA II类，40％为NYHA III类，1％为NYHA IV类。LVEF平均为29％。所有患者中约有一半的EF低于30％，而14％的患者EF在40％至45％之间。在心力衰竭住院指数事件后的三个月内，维多利亚州67％的患者入组；心力衰竭住院三至六个月内入院的患者为17％，在静脉使用利尿剂进行门诊治疗后三个月内入院的16％的患者因心力衰竭而恶化。随机分组时，NT-pro B型利钠钠肽（NT-proBNP）的中位数为2800 pg / mL。

 

研究参与者的护理标准。在基线时，93％的患者正在接受β受体阻滞剂，73％的患者正在接受血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂（ARB），70％的患者接受盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），15％他们接受了血管紧张素受体和中性溶酶抑制剂（ARNI）的联合治疗，其中28％的患者植入了心脏除颤器，而15％的患者则使用了双心室起搏器。91％的患者接受了两种或更多种心力衰竭药物（β受体阻滞剂，任何肾素-血管紧张素系统[RAS]抑制剂或MRA）的治疗，60％的患者接受了全部三种药物的治疗。在基线时，有6％的患者正在接受伊伐布雷定和3％的钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

 

在VICTORIA试验中，Verquvo表现出与安慰剂相似的不良事件。与安慰剂相比，Verquvo发生的药物不良反应更常见，在VICTORIA中接受Verquvo治疗的患者中大于或等于5％的是低血压（16％vs 15％）和贫血（10％vs 7％）。VICTORIA试验共纳入2,519例接受Verquvo治疗的患者（每天一次最多10毫克）。Verquvo的平均暴露时间为一年，最大持续时间为2.6年。

 

关于每天口服一次（2.5 mg，5 mg和10 mg）的Verquvo®（vericiguat）片剂，
 

Vericiguat是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的刺激物，sGC是一氧化氮（NO）信号传导途径中的重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环状鸟苷单磷酸（cGMP）的合成，后者是在调节血管紧张度，心脏收缩力和心脏重塑中起作用的第二种信使。心力衰竭与NO合成受损和sGC活性降低有关，这可能导致心肌和血管功能障碍。通过直接刺激sGC，独立于NO或与NO协同作用，vericiguat可提高细胞内cGMP的水平，从而导致平滑肌松弛和血管舒张。

 

Verquvo的部分安全信息
 

警告：胚胎发育中的毒性
 

生殖潜力的女性：开始治疗前应排除妊娠。为防止怀孕，具有生殖潜力的女性必须在治疗期间和停止治疗后的一个月内使用有效的避孕方法。不要对孕妇使用Verquvo，因为它可能引起胎儿伤害。

 

Verquvo禁忌与其他可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂同时使用。Verquvo在怀孕期间是禁忌的。根据动物繁殖研究的数据，Verquvo对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。告知女性生殖潜能对胎儿的潜在危险。在开始治疗之前，请先进行妊娠试验。建议有生殖潜力的女性在用Verquvo治疗期间以及最终剂量后至少一个月使用有效的避孕方法。

 

在一项临床试验中，Verquvo与安慰剂最常见的不良事件是低血压（16％vs 15％）和贫血（10％vs 7％），发生频率大于或等于5％。

 

没有关于母乳中Verquvo的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于Verquvo的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在Verquvo治疗期间不要母乳喂养。

 

不建议将Verquvo与PDE-5抑制剂同时使用，因为这可能会导致低血压。

 

关于拜耳与默克之间的全球合作
 

自2014年10月以来，拜耳与默克（在美国和加拿大以外被称为MSD）一直在sGC调节剂领域进行全球合作。此次合作汇集了两家领先的公司，这些公司已表示有意在医疗需求未得到满足的领域中全面评估该治疗类别。拜耳和默克共同开发了Vericiguat计划。默克公司在美国拥有Vericiguat的商业权，而拜耳在世界其他地方拥有专有的商业权。两家公司平均分担Vericiguat的开发成本。

 

关于射血分数降低的心力衰竭射血分数降低的
 

心力衰竭（HFrEF），以前称为收缩性心力衰竭，其特征是心脏在收缩期充分抽血的能力受损。在美国，大约620万成年人（20岁及以上）患有心力衰竭，大约50％的心力衰竭患者患有HFrEF。对PINNACLE注册表数据进行的一项观察性队列研究表明，慢性HFrEF恶化的患者中约有一半在恶化事件发生后30天内重新住院，估计慢性HFrEF恶化的患者中有五分之一将在两年内死亡。

 

 

关于默克

在超过125年的时间里，默克（Merck）在美国和加拿大之外被人们称为MSD，它一直致力于生命的发明，为世界上最具挑战性的疾病提供了药物和疫苗，以实现我们拯救和改善生命的使命。我们通过影响深远的政策，计划和伙伴关系，增加了获得医疗服务的机会，从而表明了我们对患者和人群健康的承诺。如今，默克公司一直致力于预防和治疗威胁人和动物的疾病，包括癌症，艾滋病毒和埃博拉等传染性疾病以及新兴的动物疾病，因此，我们渴望成为首屈一指的研究密集型生物制药公司在世界上。