Brigatinib布吉替尼中文说明书

【药品名称】通用名称：布吉替尼

商品名称：Alunbrig Brigatinib

【成分】具有抗多种激酶以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和位点突变的活性，能克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性。

【适应症】用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌，且在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的患者。

【用法与用量】

1、口服，每日一次，从每次90mg起始剂量开始服用，连续服用7日；

2、若无严重副作用或不耐受，7日后剂量调整为每日180mg，每日一次。

3、若因不良反应以外的其他原因（如漏服或用药后呕吐）导致暂停用药14日或14日以上，重新用药时，应先按每次90mg、每日1次，连用7日，再增至之前耐受的剂量。

4、应整片吞服，不可压碎或咀嚼，可与或不与食物同服。

5、治疗期间，要避免进食一些食物，也要避免服用可能会产生相互作用的一些药物，包括：葡萄柚，葡萄柚汁，酮康唑，利福平，苯妥英，圣约翰草和激素节育药物等。

【特殊人群的使用】哺乳妇女应停止哺乳或停药。怀孕期间尚未确定安全性; 根据动物的发现和作用机制，这种药物可能会导致胎儿伤害。

【副作用】恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降、疲劳、头痛、发热、咳嗽、肌肉痛、关节痛、高血糖等。

【剂量调整】  非小细胞肺癌的常用成人剂量

初始剂量：前7天每天口服90毫克 – 维持剂量：如果在最初7天内耐受初始剂量，则每天口服一次增加至180毫克。- 治疗持续时间：直至疾病进展或不可接受的毒性 使用：治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者已进展或对克唑替尼不耐受。 肾脏剂量调整：

轻度和中度肾损伤（CrCl 30至89 mL / min）：建议不要调整。

严重肾损伤（CrCl 15至29 mL / min）：无资料。

肝脏剂量调整：

轻度肝功能损害（正常上限内的总胆红素[ULN]和AST大于ULN或总胆红素大于1且高达1.5 x ULN和任何AST）：建议不要调整。

中度肝功能损害（总胆红素大于1.5，最高3 x ULN和任何AST）：无数据。

严重肝功能损害（总胆红素大于3 x ULN和任何AST）：无数据。

用于不良反应的剂量减少水平：

如果开始剂量一天90毫克

• 第一次减少：每天60毫克
• 第二次减少：永久停药。

如果开始剂量一天180毫克

• 第一次减少：每天一次120毫克
• 第二次减少：每天一次90毫克
• 第三次减少：每天一次60毫克

一旦剂量减少，不要随后增加剂量。

如果患者每天一次不能耐受60mg剂量，则永久停药。

间质性肺病（ILD）/肺炎：

如果出现新的肺部症状

等级 1：停止给药直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复。

等级2： 前7天：停止给药直至恢复到基线，然后在下一个较低剂量恢复。

前7天后：停止给药直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复或在下一个较低剂量恢复用药。

如果怀疑有ILD /肺炎。GRADE 1/2在前7天发生并且被怀疑ILD /肺炎，停止给药直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复，并且不将剂量升高至180mg。

发生3/4或ILD /肺炎发生/复发：永久停药。

高血压：3级（SBP 160 mmHg或更高或DBP 100 mmHg或更高，

医学干预指示，超过1种抗高血压药物，或比以前使用的更强化治疗）： – 保持剂量直至恢复至1级或更低（SBP小于140 mmHg，DBP小于90 mmHg）然后在下一个较低剂量恢复。等级4（危及生命的后果，指示紧急干预）或等级3 复发： – 保持剂量直至恢复到1级或更低，然后在下一个较低剂量恢复或永久停药。等级4重复：永久停止。

【剂量调整水平】

推荐的brigatinib剂量调整水平：

如果接受的剂量是每天一次90毫克：

首次剂量减少：每日一次60毫克。

第二次剂量减少：永久停药。

如果接受的剂量是每天一次180毫克：

首次剂量减少：每日一次120毫克。

第二次剂量减少：每天一次90毫克。

第三剂量减少：每日一次60毫克。

如果不能耐受每日一次60毫克的剂量，则永久停药。

心脏毒性

高血压

3级（收缩压[SBP]≥160mmHg或舒张压[DBP]≥100mmHg，需要医疗干预，需要> 1种抗高血压药物，或比以前使用的更强化治疗）：中断布利嗪，直到高血压改善为≤1级（SBP <140 mm Hg，DBP <90 mm Hg），然后在下一个较低剂量恢复。如果3级高血压复发，则中断brigatinib直至改善至≤1级，并在下次较低剂量时恢复或永久停药。

4级（危及生命，需要紧急干预）：中断brigatinib直至改善至≤1级，然后在下次较低剂量恢复或永久停药。如果4级高血压复发，则永久停药。

心动过缓（心率<60 bpm）

症状性心动过缓：中断brigatinib直至恢复无症状性心动过缓或静息心率≥60bpm。如果确定伴随的心动过缓诱发药物并且停止（或剂量调整），在恢复至无症状心动过缓或静息心率≥60bpm时，恢复先前剂量的布立替尼。如果没有发现伴随药物（或不能停药或剂量调整），在恢复到无症状心动过缓或静息心率≥60bpm时，在下一个较低剂量下恢复溴替卡非。

危及生命的心动过缓（需要紧急干预）：如果没有确定伴随的伴随药物，则永久停用溴替卡非。如果存在并且停止（或剂量调整）伴随药物治疗，在恢复到无症状心动过缓或静息心率≥60bpm时，在下一个较低剂量恢复布利他替（频繁监测）。如果再次发生威胁生命的心动过缓，则永久停止。

肌酸磷酸激酶（CPK）升高

3级（CPK> ULN的5倍）：中断布利他替治疗直至改善至≤1级（≤2.5倍ULN）或基线，然后恢复前一剂量。

4级（CPK> 10倍ULN）或复发3级毒性：中断布利他替治疗直至改善至≤1级（≤2.5倍ULN）或基线，然后在下一个较低剂量恢复。

高血糖

3级或4级（葡萄糖≥250mg/ dL或13.9 mmol / L）：如果通过最佳的医疗管理无法实现足够的高血糖控制，则中断西格他替治疗。一旦实现高血糖控制，考虑将剂量减少至下一个较低剂量或永久停止。

脂肪酶/淀粉酶升高

3级（> 2倍ULN）：中断brigatinib直至改善至≤1级（≤1.5倍ULN）或基线，然后恢复前一剂量。

4级（> 5倍ULN）或复发3级毒性：中断brigatinib治疗直至改善至≤1级（≤1.5倍ULN）或基线，然后在下一个较低剂量恢复。

眼部毒性

2级或3级视力障碍：中断Brigatinib治疗直至改善至1级或基线，然后在下次较低剂量时恢复。

4级视觉干扰：永久停止。

肺毒性（间质性肺病[ILD] /肺炎）

1级：如果在治疗的前7天内出现新的肺部症状，则中断布利那尼直至改善基线，然后以相同剂量恢复治疗; 如果怀疑患有ILD /肺炎，不要每天一次升至180毫克。如果在治疗的前7天后出现新的肺部症状，则中断brigatinib直至改善至基线，然后恢复前一剂量。如果ILD /肺炎复发，则永久停药。

2级：如果在治疗的前7天出现新的肺部症状，则中断brigatinib直至改善基线，然后在下一次较低剂量时恢复治疗; 如果怀疑患有ILD /肺炎，不要每天一次升至180毫克。如果在治疗的前7天后出现新的肺部症状，则中断brigatinib直至改善至基线。如果怀疑患有ILD /肺炎，则在下次较低剂量时恢复; 否则，恢复前一剂量。如果ILD /肺炎复发，则永久停药。

3级或4级：永久停止。

其他毒性

3级：中断brigatinib治疗直至改善至基线，然后恢复前一剂量。如果再次出现3级毒性，则中断brigatinib直至改善至基线，然后在下一个较低剂量恢复或停药。

4级：首次发生：中断布利他替治疗直至恢复至基线，并在下一次较低剂量恢复或永久停药。如果4级毒性再次出现，则永久停止。

【药物的储存和处理】

将药物放入容器内，密闭，儿童接触不到。

将其存放在20°C至25°C（68°F至77°F）; 允许的偏差在15°C至30°C（59°F至86°F）之间，远离多余的热量和水分（不在浴室内）。

不需要的药物应以特殊方式处理，以确保宠物，儿童和其他人不能食用。但是，不应该在厕所冲洗这种药物。相反，处理药物的最佳方法是通过药物回收计划。重要的是要将所有药物都放在儿童看不见的地方，因为许多容器（例如每周服用药丸的人和用于滴眼液，面霜，贴剂和吸入器的容器）不能防止儿童接触，幼儿可以轻松打开它们。

【药物相互作用】

抗糖尿病药：高血糖相关药物可能会降低抗糖尿病药的治疗效果。

抗高血压药物：布吉替尼Brigatinib可能会降低抗高血压药物的抗高血压作用。Brigatinib可以增强抗高血压药物的心动过缓作用。

心动过缓引起剂：可以增强其他心动过缓引起因子的心动过缓作用。

Bretylium：可以增强心动过缓引起的心动过缓作用。在接受AV阻断剂的患者中，Bretylium还可以增强房室（AV）阻滞。

Ceritinib色瑞替尼：心动过缓引起的药物可能会增强Ceritinib的心动过缓作用。管理：如果无法避免这种组合，请监测患者是否有症状性心动过缓的证据，​​并在治疗期间密切监测血压和心率。例外情况将在单独的专着中讨论。

氯法齐明：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。

Conivaptan：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。CYP3A4诱导剂（中度）：可降低Brigatinib的血清浓度。管理：尽可能避免同时使用brigatinib和中度CYP3A4诱导剂。如果合并，用目前的格列替尼剂量治疗7天后，以30mg的增量增加布尼替尼的日剂量，最多为剂量的两倍。

CYP3A4诱导剂（强）：可降低Brigatinib的血清浓度。

CYP3A4抑制剂（中度）：可增加Brigatinib的血清浓度。管理：尽可能避免同时使用brigatinib和中度CYP3A4抑制剂。如果不能避免这种组合，则将布尼替尼的剂量减少约40％（即，从180mg至120mg，从120mg至90mg，或从90mg至60mg）。

CYP3A4抑制剂（强）：可能增加Brigatinib的血清浓度。管理：尽可能避免同时使用强效CYP3A4抑制剂的brigatinib。如果无法避免组合，将布尼替尼剂量减少约50％，四舍五入至最接近的片剂强度（即，从180mg至90mg，或从90mg至60mg）。

达拉非尼Dabrafenib：可降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。管理：尽可能寻找CYP3A4基板的替代品。如果无法避免伴随治疗，请密切监测基质的临床效果（特别是治疗效果）。

Deferasirox：可能降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。

雌激素衍生物（避孕药）：Brigatinib可降低雌激素衍生物（避孕药）的血清浓度。管理：有生育能力的女性应在布利沙替尼治疗期间使用替代的非激素避孕药，并在最终的格列替尼剂量后至少使用4个月。

Fosaprepitant：可能增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。夫西地酸（全身）：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。

葡萄柚汁：可能会增加Brigatinib的血清浓度。

Idelalisib：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。伊伐布雷定：心动过缓引起的药物可能会增强伊伐布雷定的心动过缓作用。

Ivosidenib：可能降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。

拉科酰胺：心动过缓引起剂可以增强拉科酰胺的AV阻断作用。

Larotrectinib：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。Lorlatinib劳拉替尼：可降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。管理：避免同时使用lorlatinib与任何CYP3A4底物，CYP3A4底物血清浓度的最小降低可能导致治疗失败和严重的临床后果。

米多君：可以增强心动过缓引起药物的心动过缓作用。

MiFEPRIStone：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。管理：最小化CYP3A4底物的剂量，并在用米非司酮治疗期间和之后2周监测浓度/毒性的增加。避免使用环孢菌素，双氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，匹莫齐特，奎尼丁，西罗莫司和他克莫司。

Palbociclib哌柏西利：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。Pitolisant：可能会降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。管理：应避免将pitolisant与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联合使用。当与pitolisant一起使用时，应更密切地监测其他CYP3A4底物。

孕激素（避孕药）：Brigatinib可降低孕激素（避孕药）的血清浓度。管理：有生育能力的女性应在布利沙替尼治疗期间使用替代的非激素避孕药，并在最终的格列替尼剂量后至少使用4个月。

Ruxolitinib芦可替尼：可以增强心动过缓引起药物的心动过缓作用。管理：Ruxolitinib加拿大产品标签建议尽可能避免使用心动过缓引起的药物。

Sarilumab：可降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。

Siltuximab：可降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂风险高）。

Simeprevir：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。St John’s Wort：可降低Brigatinib的血清浓度。

Stiripentol：可能会增加CYP3A4底物的血清浓度（抑制剂的高风险）。管理：应避免使用stiripentol与被认为具有较窄治疗指数的CYP3A4底物，因为不良反应和毒性的风险增加。与stiripentol一起使用的任何CYP3A4底物都需要更密切的监测。

特利加压素：可增强心动过缓引起的心动过缓作用。

Tocilizumab：可降低CYP3A4底物的血清浓度（诱导剂的高风险）。

Tofacitinib托法替尼：可以增强心动过缓引起因子的心动过缓作用。

【不良反应】

> 10％：

心血管：高血压（11％至21％）

中枢神经系统：疲劳（29％至36％），头痛（27％至28％），周围神经病变（13％，3/4级：≤2％），失眠（7％至11％）

皮肤科：皮疹（15％至24％）

内分泌和代谢：血清AST升高（38％~65％），高血糖（38％~49％;包括急性加重），血清ALT升高（34％~40％），淀粉酶升高（27％~39％）

胃肠道：血清脂肪酶增加（21％至45％），恶心（33％至40％），腹泻（19％至38％），呕吐（23％至24％），食欲下降（15％至22％），便秘（15％至19％），腹痛（10％至17％）

血液学和肿瘤学：贫血（23％至40％; 3/4级：<1％），淋巴细胞减少（19％至27％; 3/4级：3％至5％），磷水平异常（下降; 15％）至23％; 3/4级：<1％），部分促凝血酶原激酶时间延长（20％至22％; 3/4级：≤2％）

肝脏：血清碱性磷酸酶增加（15％至29％）

神经肌肉和骨骼：肌酸磷酸激酶增加（27％至48％），肌肉痉挛（12％至17％），背痛（10％至15％），肌痛（9％至15％），关节痛（14％），肢体疼痛（4％至11％）

呼吸系统：咳嗽（18％至34％），呼吸困难（21％至27％）

杂项：发烧（6％至14％）

1％至10％：

心血管：心动过缓（6％至8％）

眼科：视力障碍（7％至10％;包括视力模糊，复视和视力下降）

呼吸系统：间质性肺炎（≤9％），肺炎（≤9％），缺氧（≤3％），肺炎（5％~10％）

【警告/注意事项】

与不利影响有关的问题：

• 心脏影响：据报道，接受溴替卡尼（包括3级高血压）的患者中约有10％至20％患有高血压。在开始布利沙替尼治疗之前应控制血压。2周后监测血压，随后至少每月监测一次。可能需要西格替尼治疗中断，减少剂量或永久停药; 也可能需要抗高血压治疗。Brigatinib治疗也发生了心动过缓; 监测心率（如果伴随心动过缓诱发药物，则更频繁）。症状性心动过缓可能需要治疗中断或减少剂量。永久停止与伴随药物无关的危及生命的心动过缓。将布利他替联合使用导致心动过缓的抗高血压药物时要小心。
• 肌酸磷酸激酶（CPK）升高：据报道接受溴替卡尼（包括3级或4级）的患者中CPK升高的比例高达50％。较高的发病率与180mg /天剂量相关（与90mg /天相比）。在治疗期间监测CPK水平; 建议患者报告不明原因的肌肉疼痛，压痛或虚弱。CPK水平升高可能需要治疗中断或剂量减少。
• 胃肠道毒性：已报告胰酶升高（脂肪酶和淀粉酶），包括3级或4级升高。较高的发病率与180mg /天剂量相关（与90mg /天相比）。在治疗期间监测淀粉酶/脂肪酶。可能需要治疗中断或减少剂量。布利沙替尼治疗也观察到恶心，呕吐，腹泻，便秘和腹痛。
• 高血糖：超过40％的接受布丽格替尼治疗的患者出现新的或恶化的高血糖症，包括3级毒性。一些患有糖尿病或葡萄糖耐受不良（基线时）的患者在接受布利他替时需要胰岛素治疗。在基线时监测空腹血清葡萄糖并在治疗期间定期监测。启动或优化抗高血糖治疗; 如果通过最佳医疗管理无法实现足够的血清葡萄糖控制，则中断brigatinib直至实现代谢控制。可能需要减少剂量或永久停药。
• 眼部毒性：据报道视力模糊，复视和视力下降等视力障碍。3级黄斑水肿和白内障也发生（罕见）。建议患者报告视觉症状。中断brigatinib治疗并获得新的或恶化≥2级视觉症状的患者的眼科评估。可能需要减少剂量或永久停药。
• 肺毒性：报告了与肺间质性肺病（ILD）/肺炎相关的严重，危及生命和致命的肺毒性病例。在一些患者中早期发生ILD /肺炎（布里加替尼开始后9天内;中位发作：2天）。较高的发病率与180mg /天剂量相关（与90mg /天相比）。监测新的或恶化的肺部症状（例如，呼吸困难，咳嗽），特别是在治疗的第一周。任何患有新的或恶化的呼吸道症状的患者中断brigatinib; 及时评估ILD /肺炎或其他潜在的毒性原因（如肺栓塞，肿瘤进展或感染性病因）。可能需要减少剂量或永久停药。

并发药物治疗问题：

• 药物 – 药物/药物 – 食物相互作用：可能存在潜在的重要相互作用，需要剂量或频率调整，额外监测和/或选择替代疗法。有关详细信息，请咨询药物相互作用数据

其他警告/预防措施：

• 间变性淋巴瘤激酶检测：仅适用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该患者检测异常间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因阳性。