Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）注射剂

2019年12月20日-阿斯利康和第一三共株式会社（第一三共）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Enhertu®（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）用于治疗无法切除或转移的成年患者HER2阳性乳腺癌患者已在转移环境中接受了两种或更多种基于抗HER2的先前治疗方案。

 

 

该适应症是根据肿瘤缓解率和缓解持续时间在“加速批准”下批准的。对于该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

 

Enhertu是一种针对HER2的抗体-药物偶联物（ADC），FDA的批准基于184例HER2阳性转移性乳腺癌女性患者Enhertu（5.4 mg / kg）单药的II期注册临床试验DESTINY-Breast01的结果癌症。所有患者均接受过曲妥珠单抗，ado-曲妥珠单抗坦坦碱治疗，其中66％的患者曾接受过帕妥珠单抗治疗。

 

II期试验结果显示，确认的客观缓解率为60.3％（n = 111； 95％CI：52.9-67.4），包括4.3％的完全缓解率（n = 8）和56.0％的局部缓解率（n = 103）。截至2019年8月1日，中位反应持续时间为14.8个月（95％CI：13.8-16.9）。此外，基于无进展生存的中位时间为16.4个月（95％CI：12.7，不可估计）。中位随访时间为11.1个月，最近在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表，并在线发表在《新英格兰医学杂志》上。

 

肿瘤学研发执行副总裁JoséBaselga表示：“ Enhertu在具有HER2阳性转移性乳腺癌的女性中显示出了令人印象深刻的结果，大多数女性受益于治疗，中位反应时间超过14个月。有了此第一批批准，我们很荣幸将Enhertu带给未满足需求的患者，我们期待着进一步探索其在其他场合的潜力。”

 

第一三共肿瘤学研发执行副总裁兼全球负责人Antoine Yver说：“ Enhertu的批准强调了这种专门设计的HER2定向抗体-药物结合物的意图是为HER2患者建立重要的新疗法。阳性转移性乳腺癌。自四年前开始我们的临床试验计划以来，我们一直专注于为HER2阳性转移性乳腺癌患者改变治疗前景的机会，我们为在美国将Enhertu送达患者的速度如此之快而感到自豪，因为Enhertu代表了肿瘤学中发展最快的生物制剂之一。”

 

Enhertu已获得盒装警告，可治疗间质性肺疾病（ILD）/肺炎和胚胎-胎儿毒性。在总共234名接受了至少一剂Enhertu剂量的HER2阳性的不可切除或转移性乳腺癌患者中，通过II期试验DESTINY-Breast01和早期I期试验的汇总分析，评估了Enhertu的安全性。 5.4mg / kg）。9％的患者发生ILD。2.6％的患者发生了因ILD和/或肺炎引起的致命结果-先前在I期试验中报告了2例死亡，在II期试验DESTINY-Breast01中报告了4例死亡。患者和医生应注意ILD /肺炎，应积极监测患者的潜在体征和症状。如果发现ILD /肺炎，应当按照FDA批准的美国处方信息进行管理。管理可能需要调整剂量或中止治疗和类固醇治疗。

 

给孕妇服用时，Enhertu会造成胎儿伤害。最常见的不良反应（频率≥20％）为恶心，疲劳，呕吐，脱发，便秘，食欲下降，贫血，中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少，咳嗽和血小板减少。

财务方面的考虑

在获得美国批准后，阿斯利康公司将向第一三共制药公司支付1.25亿美元，作为HER2阳性乳腺癌的首个里程碑付款。经批准后，这笔款项将与2019年早些时候已经支付的预付款一起转为资本。

 

第一三共将认可Enhertu在美国的未来销售。阿斯利康将在美国的销售中将其在美国销售中的毛利率份额作为协作收入报告在公司的财务报表中。有关财务安排的更多详细信息，请查阅自2019年3月起的合作协议公告。

 

重要安全信息

 

适应症

Enhertu是一种针对HER2的抗体和拓扑异构酶抑制剂的结合物，适用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者已在转移环境中接受了两种或多种先前的基于抗HER2的治疗方案。

 

该适应症是根据肿瘤反应率和反应持续时间在加速批准下批准的。对于该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

 

警告：间质性肺疾病和胚胎安全性毒性

 

Enhertu报道了间质性肺疾病（ILD）和肺炎，包括致命病例。监测并及时调查体征和症状，包括咳嗽，呼吸困难，发烧以及其他新的或恶化的呼吸道症状。在所有2级以上ILD /肺炎患者中永久停用Enhertu。告知患者危险，并立即报告症状。

怀孕期间暴露于Enhertu可能导致胚胎胎儿伤害。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。

禁忌症

。

 

警告和注意事项

间质性肺疾病/肺炎

Enhertu治疗的患者可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺疾病（ILD），包括肺炎。在临床研究中，使用Enhertu治疗的234例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，有9％发生ILD。使用Enhertu治疗的患者中有2.6％因ILD和/或肺炎引起的致命结果。首次发作的中位时间为4.1个月（范围：1.2至8.3）。

 

劝告患者立即报告咳嗽，呼吸困难，发烧和/或任何新的或恶化的呼吸道症状。监视患者ILD的体征和症状。及时调查ILD的证据。通过影像学检查评估疑似ILD的患者。考虑咨询肺科医生。对于无症状的ILD /肺炎（1级），中断Enhertu直至解决为0级，然后如果在发病之日起≤28天内解决，请维持剂量。如果从发病之日起> 28天内解决，请将剂量降低一级。一旦怀疑患有ILD /肺炎（例如，泼尼松龙≥0.5mg / kg或等效剂量），应立即考虑皮质类固醇治疗。对于有症状的ILD /肺炎（2级或更高），请永久停用Enhertu。一旦怀疑患有ILD /肺炎，应立即开始皮质类固醇治疗（例如，≥1mg / kg泼尼松龙或同等水平。改善后，逐渐减少（例如4周）。

 

中性

粒细胞减少症Enhertu治疗的患者可能会出现严重的中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症。在接受Enhertu治疗的234例无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，据报道30％的患者中性粒细胞计数减少，而16％的患者发生3级或4级事件。首次发作的中位时间为1.4个月（范围：0.3至18.2）。据报道1.7％的患者出现发热性中性粒细胞减少。

 

在开始Enhertu之前和每次给药之前，并按照临床指示监测全血细胞计数。根据中性粒细胞减少症的严重程度，Enhertu可能需要中断或降低剂量。对于3级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数[ANC] <1.0至0.5 x 109 / L），中断Enhertu直至达到2级以下，然后维持剂量。对于4级嗜中性白血球减少症（ANC <0.5 x 109 / L），中断Enhertu直至解析为2级或更小。将剂量降低一级。对于发热性中性粒细胞减少症（ANC <1.0 x 109 / L，温度>38.3ºC或持续温度≥38ºC持续1小时以上），中断Enhertu直至解决。将剂量降低一级。

 

左心功能不全

Enhertu治疗的患者发生左心功能不全的风险可能增加。包括Enhertu在内的抗HER2治疗已观察到左室射血分数（LVEF）降低。在接受Enhertu治疗的234例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，有2例（0.9％）无症状LVEF降低。Enhertu的治疗尚未在开始治疗前有临床显着性心脏病史或LVEF <50％的患者中进行研究。

在开始Enhertu之前和临床治疗期间定期评估LVEF。通过治疗中断来控制LVEF降低 如果证实LVEF <40％或从基线绝对降低> 20％，则永久终止Enhertu。当LVEF> 45％，并且相对于基线的绝对降低是10-20％时，继续用Enhertu治疗。当LVEF为40-45％，且相对基线的绝对下降<10％时，继续使用Enhertu治疗并在3周内重复进行LVEF评估。当LVEF为40-45％，相对于基线的绝对降低为10-20％时，中断Enhertu并在3周内重复进行LVEF评估。如果LVEF尚未恢复到基线的10％以内，请永久停用Enhertu。如果LVEF恢复至基线水平的10％以内，请以相同剂量恢复Enhertu的治疗。当LVEF < 40％或相对于基线的绝对降低> 20％，中断Enhertu并在3周内重复LVEF评估。如果确认LVEF <40％或从基线开始绝对降低> 20％，请永久停用Enhertu。有症状的充血性心力衰竭患者应永久停药。

 

胚胎-胎儿毒性

Enhertu在给孕妇服用时会造成胎儿伤害。告知患者胎儿的潜在危险。在开始Enhertu之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。劝告有生殖潜能的女性在治疗期间以及末次Enhertu服药后至少7个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Enhertu治疗期间以及末次Enhertu服用至少4个月后使用有效的避孕方法。

 

不良反应

通过对234例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者进行汇总分析，评估了Enhertu的安全性，这些患者接受了至少一剂DESTINY-Breast01和研究DS8201-A-J101剂量的Enhertu 5.4 mg / kg。Enhertu每三周一次静脉输注。中位治疗时间为7个月（范围：0.7至31）。

 

接受Enhertu的患者中有20％发生严重不良反应。接受Enhertu的患者中> 1％的严重不良反应为间质性肺疾病，肺炎，呕吐，恶心，蜂窝组织炎，低血钾和肠梗阻。由不良反应引起的死亡发生在4.3％的患者中，包括间质性肺病（2.6％），并且每位患者（0.4％）发生以下事件：急性肝衰竭/急性肾损伤，全身健康恶化，肺炎和失血性休克。

 

Enhertu在9％的患者中永久停用，其中ILD占6％。Enhertu治疗的患者中有33％因不良反应导致剂量中断。与剂量中断相关的最常见不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少，贫血，血小板减少，白细胞减少，上呼吸道感染，疲劳，恶心和ILD。Enhertu治疗的患者中有18％的患者出现剂量减少。与剂量减少相关的最常见不良反应（> 2％）是疲劳，恶心和中性粒细胞减少。

 

最常见的不良反应（频率≥20％）为恶心（79％），疲劳（59％），呕吐（47％），脱发（46％），便秘（35％），食欲下降（32％），贫血（31％），中性粒细胞减少症（29％），腹泻（29％），白细胞减少症（22％），咳嗽（20％）和血小板减少症（20％）。

 

在特定人群中使用

 

怀孕：Enhertu给孕妇服用会造成胎儿伤害。告知患者胎儿的潜在危险。如果在孕妇中使用Enhertu，或者患者在最后一次使用Enhertu后7个月内怀孕，则有临床考虑。

哺乳期：尚无关于母乳中存在Enhertu的数据，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在Enhertu治疗期间以及末次用药后7个月内不要母乳喂养。

生殖能力的雌性和雄性：妊娠试验：在开始Enhertu之前，验证生殖能力的雌性的妊娠状态。避孕：女性：Enhertu给孕妇服用会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在用Enhertu治疗期间以及最后一次服药后至少7个月内使用有效的避孕方法。男性：建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Enhertu治疗期间以及末次给药后至少4个月内使用有效的避孕方法。不育：Enhertu可能会损害男性生殖功能和生育能力。

儿科用途：Enhertu的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

老年用药：在用Enhertu 5.4 mg / kg治疗的234例HER2阳性乳腺癌患者中，26％≥65岁，5％≥75岁。与年轻患者相比，≥65岁的患者之间未观察到总体疗效差异。≥65岁的患者（53％）观察到的3-4级不良反应发生率高于年轻患者（42％）。

肝功能不全：在中度肝功能不全的患者中，由于潜在的暴露增加，应密切监测与拓扑异构酶抑制剂相关的毒性。